[发明专利]活化性嵌合受体及其在自然杀伤细胞免疫疗法中的用途

权利要求书

1.一种多核苷酸，所述多核苷酸编码活化性嵌合受体，所述活化性嵌合受体结合HLA I类组织相容性抗原，α链E(HLA-E)/肽复合物，其中所述活化性嵌合受体在结合到所述HLA-E/肽复合物后转导活化和/或共刺激信号，其中所述活化性嵌合受体包含：

a)胞外受体结构域，其中所述胞外受体结构域包含自然杀伤细胞组2成员C(NKG2C)的工程改造的变体，

其中非工程改造的NKG2C对HLA-E/肽复合物具有低结合亲和力，

其中所述工程改造的NKG2C变体相对于天然NKG2C具有增强的对HLA-E/肽复合物的结合亲和力，并且

其中所述工程改造的NKG2C变体包含SEQ ID NO.58的氨基酸序列；或

b)胞外受体结构域，其中所述胞外受体结构域包含自然杀伤细胞组2成员A(NKG2A)的片段，

其中所述NKG2A的片段偶联到包含跨膜区和胞内信号传导结构域的效应子结构域，

其中天然NKG2A结合到HLA-E/肽复合物后转导抑制性信号，并且

其中所述NKG2A的片段在结合到HLA-E/肽复合物后转导活化和/或共刺激信号。

2.如权利要求1所述的多核苷酸，其中所述胞外受体结构域包含与包含跨膜区和胞内信号传导结构域的效应子结构域偶联的工程改造的NKG2C变体。

3.如权利要求1所述的多核苷酸，其中所述胞外受体结构域包含与天然NKG2C跨膜区和天然NKG2C胞内信号传导结构域偶联的工程改造的NKG2C变体。

4.如权利要求1所述的多核苷酸，其中所述工程改造的NKG2C变体由SEQ ID NO:63的核酸序列或其片段编码。

5.如权利要求1所述的多核苷酸，所述多核苷酸进一步编码DNAX活化蛋白12(DAP12)。

6.如权利要求1所述的多核苷酸，所述多核苷酸进一步编码天然CD94或嵌合CD94。

7.如权利要求6所述的多核苷酸，其中所述嵌合CD94包含

(a)胞外受体结构域，

其中所述胞外受体结构域包含CD94的片段；以及

(b)包含跨膜区和胞内信号传导结构域的效应子结构域。

8.如权利要求7所述的多核苷酸，其中所述效应子结构域包含CD16、NCR1、NCR2、NCR3、4-1BB、NKp80、DAP10、CD3ζ、2B4及其片段中的一个或多个。

9.如权利要求7所述的多核苷酸，其中所述嵌合CD94受体包含与CD8a跨膜结构域和包含4-1BB与CD3ζ的效应子结构域偶联的CD94片段。

10.如权利要求9所述的多核苷酸，其中所述嵌合CD94由SEQ ID NO:59的核酸序列编码。

11.如权利要求9所述的多核苷酸，其中所述嵌合CD94包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列。

12.如权利要求1所述的多核苷酸，其中所述活化性嵌合受体包含与CD8a跨膜结构域和包含4-1BB与CD3ζ的效应子结构域偶联的NKG2A片段。

13.如权利要求12所述的多核苷酸，其中所述活化性嵌合受体由SEQ ID NO:61的核酸序列编码。

14.如权利要求12所述的多核苷酸，其中所述活化性嵌合受体包含SEQ ID NO:62的氨基酸序列。

15.如权利要求1-14中任一项所述的多核苷酸，其中所述活化性嵌合受体进一步包含GS接头。

16.如权利要求1-14中任一项所述的多核苷酸，其中所述嵌合受体包含铰链区。