[发明专利]作为FGFR抑制剂的吡嗪-2(1H)-酮类化合物

说明书

本发明公开了式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，并涉及其在制备治疗与FGFR相关疾病药物中的应用。

相关申请的引用

本申请主张如下优先权：

CN201810130631.3，申请日2018-02-08。

技术领域

本发明涉及式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，并涉及其在制备治疗与FGFR相关疾病药物中的应用。

背景技术

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是成纤维细胞生长因子(FGF)信号传导的受体，其家族由四个成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4)组成，为由细胞外免疫球蛋白(Ig)样结构域、疏水性跨膜区域和包括酪氨酸激酶区域的细胞内部分所组成的糖蛋白。成纤维细胞生长因子(FGF)通过这些受体(FGFR)在细胞增殖、细胞分化、细胞迁移和血管生成等许多生理学调节过程中发挥重要作用。有许多证据将FGF信号通路异常(高表达、基因扩增、基因突变、染色体重组等)与肿瘤细胞增殖、迁移、入侵和血管形成等许多病理过程直接相关联。因此，FGFR成为了一类重要治疗靶点，吸引了广泛的研发兴趣。

发明内容

本发明提供了式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，

L选自单键、-CH₂-、-CH₂CH₂-和-NHC(＝O)-；

R₁选自H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和5～6元杂环烷基，其中所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基和5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R_a取代；

R_a分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、C_1-3烷基和C_1-3杂烷基，其中所述C_1-3烷基和C_1-3杂烷基任选被1、2或3个R取代；

R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、Me、CF₃和

R₂选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、C_1-3烷基和C_1-3杂烷基；

或者，R₁与R₂连接在一起，形成一个5～6元环，其中所述5～6元环任选被1、2或3个R取代；

R₃选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH₂；

环A选自5～6元杂芳基；

所述C_1-3杂烷基、5～6元杂环烷基5～6元杂芳基分别包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-和N的杂原子或杂原子团。

本发明的一些方案中，上述R_a分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基，其中所述C_1-3烷基和C_1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R_a分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、Me、Et和其中所述Me、Et和任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。