[发明专利]阿齐沙坦A型晶体的制造方法

说明书

根据本发明，提供一种阿齐沙坦A型晶体的制造方法，所述阿齐沙坦A型晶体根据使用Cu‑Kα射线的X射线衍射，至少在2θ＝9.2°、12.1°、21.6°、23.7°处具有特征峰，所述制造方法的特征在于，使至少在2θ＝9.4°、11.5°、13.3°、14.8°、26.0°处具有特征峰的阿齐沙坦晶体与选自质子性溶剂、酯类、和乙腈中的至少1种溶剂接触。

技术领域

本发明涉及高纯度的阿齐沙坦(azilsartan)(化学名称：1-[[2′-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-二唑-3-基)[1,1′-联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸)A型晶体的制造方法。

背景技术

下述式(1)

[化1]

表示的阿齐沙坦(化学名称：1-[[2′-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-二唑-3-基)[1,1′-联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸)作为“作为血管紧张素II受体拮抗剂显示优异效果的治疗药”，是非常有用的化合物(专利文献1)。以下，有时也简称为“阿齐沙坦”。

阿齐沙坦通常是通过将下述式(2)

[化2]

表示的阿齐沙坦甲酯(化学名称：1-[[2′-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯)在碱性水溶液中水解而合成的(参照专利文献1，非专利文献1、2)。

作为这样的治疗药有用的阿齐沙坦期望具有非常高的纯度，而且必须稳定。已知阿齐沙坦中存在各种晶型(参照专利文献1～3、非专利文献1)。在这些文献(具体地，专利文献2)中，作为A型晶体，记载了熔点为200℃以上214℃以下的晶体。而且，已知该A型晶体的阿齐沙坦的熔点最高，是稳定型，通常，A型晶体用作原药。

作为该A型晶体的阿齐沙坦的制造方法，例如，在专利文献1(参照实施例5)、和非专利文献1中，记载了将水解后的反应溶液进行中和处理，将得到的晶体用乙醇洗涤，由此合成A型晶体的阿齐沙坦的方法。但是，本发明人尝试了以乙醇为溶剂进行重结晶，结果得知，虽然得到了高的精制效果，但需要大量的溶剂，而且在醇中加热阿齐沙坦时，发生经时水解，下述式(3)

[化3]

表示的去乙基体(化学名称：1-[[2′-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-二唑-3-基)[1,1′-联苯-4-基]甲基]-2-羟基-1H-苯并咪唑-7-羧酸)作为杂质增加。因此，对于该方法而言，虽然可以稳定地合成A型晶体，但存在在加热时分解，难以高纯度化的问题。

另外，在非专利文献2中记载了通过将混悬在丙酮中的阿齐沙坦在回流条件下搅拌1小时来合成A型晶体的阿齐沙坦的方法。但是，在该方法中，得不到充分的精制效果，为了获得高纯度的阿齐沙坦，需要反复进行该精制操作，在工序繁琐这方面存在改善的余地。进而，本发明人尝试了以丙酮为溶剂进行重结晶，结果得知，虽然确认了一定的精制效果，但得到的阿齐沙坦为H型晶体。另外，阿齐沙坦在丙酮中的溶解度也低，因此在进行重结晶操作时，需要大量的溶剂。即，对于该方法而言，虽然得到了一定的精制效果，但存在不能稳定地得到A型晶体的阿齐沙坦的问题。

如上所述，还没有确立精制效果高、而且可稳定地合成A型晶体的简便的方法，在操作性方面存在大的课题。如上所述，由于阿齐沙坦在大多数有机溶剂中的溶解性低，因此研究了改善溶解性的晶型(专利文献2、3)。