[发明专利]CD38蛋白抗体及其应用

说明书

本发明提供了一种抗体或其抗原结合片段，其以1×10^‑9M以下的K_D值与CD38蛋白相结合。所述抗体或其抗原结合片段对于CD38蛋白的特异性识别结合能力强，可通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性ADCC、补体依赖的细胞毒性CDC和/或细胞凋亡杀死CD38⁺细胞。本发明还提供了所述抗体或其抗原结合片段在预防和治疗肿瘤中的应用。

技术领域

本申请涉及生物医药领域，具体涉及一种能与CD38蛋白结合的抗体。

背景技术

CD38蛋白是可以催化NAD⁺转化为环状ADP核糖(cADPR,cyclic ADP-ribose)并将cADPR水解成ADP核糖的双功能外切酶。CD38蛋白是恶性浆细胞上表达的抗原之一，在各种恶性血液病细胞中表达，包括但不限于多发性骨髓瘤细胞、B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞、B细胞急性淋巴细胞性白血病细胞。

然而，目前已研发的CD38抗体识别活性有限，细胞毒性活性有限，且对肿瘤的抑制能力有限，因此亟待开发新的CD38抗体以用于新药研发。

发明内容

本申请提供了一种CD38抗体及其应用。本申请提供的CD38抗体具有下列性质中的一种或多种：1)能够以较高的亲和力和特异性结合CD38蛋白；2)能够通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性ADCC、补体依赖的细胞毒性CDC和/或细胞凋亡杀死CD38⁺细胞；3)能够杀伤肿瘤细胞和/或抑制肿瘤生长；4)能够用于预防或治疗肿瘤；5)能够抑制CD38蛋白与CD38配体结合。本申请还提供所述CD38抗体的制备方法和应用。

一方面，本申请提供了一种抗体或其抗原结合片段，其以1×10^-9M或更低的K_D值与CD38蛋白相结合。

在某些实施方式中，本申请的抗体或其抗原结合片段能够通过与CD38蛋白特异性结合而杀伤肿瘤细胞和/或抑制肿瘤生长。

在某些实施方式中，本申请的抗体或其抗原结合片段能够通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性ADCC、补体依赖的细胞毒性CDC和/或细胞凋亡杀死CD38⁺细胞。

在某些实施方式中，本申请的抗体或其抗原结合片段不结合或基本上不结合BSA、CD19、TROP2、CD47、AXL或Gas6等不相关抗原。

在某些实施方式中，所述肿瘤包括CD38阳性的肿瘤。在某些实施方式中，所述CD38阳性的肿瘤选自以下组：多发性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。

在某些实施方式中，所述肿瘤选自以下组：非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。

在某些实施方式中，所述肿瘤的细胞包括选自下组的细胞：Raji细胞、Daudi细胞、Ramos细胞和RPMI8226细胞。

在某些实施方式中，当所述的抗体或其抗原结合片段与CD38蛋白结合时，其结合相应于人CD38蛋白第60位至第89位氨基酸残基中的一个或多个残基(其中，人CD38蛋白第60位至第89位的氨基酸序列如SEQ ID NO:15所示)。

在某些实施方式中，所述抗体选自下组：单克隆抗体、单链抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。

在某些实施方式中，所述抗原结合片段选自下组：Fab、Fab’、F(ab)2、F(ab’)2、Fv和ScFv。

在某些实施方式中，所述CD38蛋白为人CD38蛋白或猴CD38蛋白。例如，所述CD38蛋白可以不为小鼠CD38蛋白，或者可以不为大鼠CD38蛋白。