[发明专利]麦克唐纳猫肉瘤(FMS)样酪氨酸激酶3受体配体(FLT3L)的抗体及其用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的用途

说明书

本文提供了抗FLT3L抗体以及使用这些抗体来治疗自身免疫性疾病和其他炎性疾病的方法。

背景技术

当人体的免疫系统产生自身抗体时会引发自身免疫性疾病，令人遗憾的是，自身免疫性疾病很普遍。例如，据估计有超过2300万美国人患有自身免疫性疾病。当前有80多种公认的自身免疫性疾病。自身免疫性疾病的具体实例包括系统性红斑狼疮、肌炎、原发性干燥综合征、多发性硬化症、葡萄膜炎、银屑病和类风湿性关节炎。

系统性红斑狼疮(SLE)的特征是关节疼痛、淋巴结肿大以及脸颊上出现蝶形皮疹。在SLE中，针对健康组织的自身抗体攻击患者的免疫系统，从而导致炎症。在细胞水平上，SLE患者具有由树突状细胞驱动的自身反应性T细胞和B细胞(Palucka A.K.等人,Immunology and CellBiology[免疫学和细胞生物学](2002)80:484-488)。干燥综合征的特征是外分泌器官的全身慢性炎症，从而导致器官功能障碍(Holdgate N.和St.ClairE.W.,F1000 Research.[F1000研究]141210.12688/f1000research.8352.1)。

多发性硬化症(MS)的特征是大脑和脊髓中的神经细胞脱髓鞘以及中枢神经系统(CNS)炎症。银屑病是表现为皮肤红斑、发痒的自身免疫性疾病。类风湿性关节炎(RA)是关节滑膜组织的炎性障碍，其特征在于持续性滑膜炎以及关节软骨和骨骼的破坏。该损害可进展为影响许多机体系统。狼疮肾炎与系统性红斑狼疮相关，并导致肾脏炎症。一旦发炎，肾脏会泄漏蛋白质，并最终可导致衰竭。葡萄膜炎是一组攻击并可破坏眼组织，导致视力丧失的炎性疾病。

另外，急性和慢性促炎状态与个体的多种疾病相关并且可能是其原因。据信，与慢性炎症相关的疾病的具体实例包括1型和2型糖尿病、慢性肾疾病(CKD，包括例如由糖尿病、糖尿病肾病和高血压引起的CKD)、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病、癌症以及此类疾病的相关并发症，包括心脏病、高血压、贫血、心包炎、肾性骨营养不良等。像自身免疫性疾病一样，在与慢性炎症相关的疾病中，机体似乎出现过度、持续的促炎应答，这可导致衰弱和通常致命的合并症。

自身免疫性疾病的病因尚不完全清楚。从机理上讲，每种自身免疫性疾病的根本原因是持续的自身免疫性应答，这种应答由复杂的调节系统促进(和/或不受复杂的调节系统抑制)，这些调节系统不断补充自身反应性免疫细胞。类似的机制似乎在非自身免疫性慢性炎性疾病中也起作用。由于这一原因，自身免疫性疾病中的治疗性干预以及针对慢性炎症的治疗性干预已靶向多种调节系统、信号级联及其组成成分。

一类推定的治疗性靶标包括酪氨酸激酶受体(TKR)，这些酪氨酸激酶受体是结合不同的生长因子和蛋白质以调节细胞稳态的跨膜受体。超过五十种已知的人类TKR被分为20种不同的类别，这些类别由其遗传系统发育定义(Robins D.R.等人,Oncogene.[癌基因](2000)19:5548-5557；Lemmon M.A.和Schlessinger J.Cell.[细胞](2010)141:1117-1134)。TKR III类的特征是在细胞外部分存在含有70至100个亲水残基的五至七个免疫球蛋白样结构域。在III类TKR中，麦克唐纳猫肉瘤(FMS)样酪氨酸激酶3受体(FLT3)是在人干细胞、造血细胞前体、树突状细胞、活化的T细胞和B细胞、单核细胞及小胶质细胞上表达的膜结合受体。FLT3结合FLT3配体(FLT3L)，该FLT3配体是由多种细胞类型(包括活化的T细胞、活化的内皮和骨髓基质细胞)表达的造血细胞因子。FLT3L被表达为细胞表面和分泌的同源二聚体两者，并通过其同源受体FLT3发出信号。FLT3在细胞表面上以单体表达，并在与FLT3L连接后被活化。连接FLT3L后，FLT3二聚化、自磷酸化并活化信号传导途径，包括RAS/细胞外信号调节激酶(ERK)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、以及信号转导子和转录激活子(STAT)3和5。自磷酸化后，二聚化的FLT3被内化和降解。