[发明专利]用于癌症治疗的选择性BCL-2抑制剂与抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合

说明书

本发明涉及一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的选择性BCL‑2抑制剂或其前药或药学上可接受的盐与有效量的抗PD‑1抗体或抗PD‑L1抗体的组合。

相关申请

本申请要求于2018年2月16日提交的美国临时申请第62/763,106号和于2018年8月15日提交的美国临时申请第62/764,850号的优先权。前述申请的全部内容通过引用明确地并入。

技术领域

本发明涉及选择性BCL-2抑制剂或其前药与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体组合在血液癌症或实体瘤癌症治疗中的用途。

背景技术

BCL-2蛋白家族是有核细胞中的线粒体依赖性细胞凋亡的关键调节因子，并且由抗凋亡(BCL-X_L、BCL-2、BCL-W、A1、MCL-1)和促凋亡(BAK、BAX、BID、BIM、BAD、BIK、BMF、NOXA、PUMA)成员两者组成。抗凋亡BCL-2蛋白的细胞表达与细胞凋亡的抑制相关，并且在过度表达的情况下，可能导致异常增殖。在PCT专利申请公开WO 2005/049593和PCT专利申请公开WO 2005/024636中描述了在多种癌症中涉及BCL-2蛋白。BCL-2长期以来已知为癌症靶标，并且其主要涉及血液肿瘤的存活率。

能够抑制抗凋亡BCL-2蛋白的分子可能增加细胞凋亡并且引起细胞增殖减少，从而引起与癌症的治疗和预防相关的结果改进。维奈托克(Venetoclax)(Venclexta^TM、Venclyxto^TM、ABT-199)是一种选择性BCL-2抑制剂，所述抑制剂最近由FDA批准用于治疗患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的患者(具有或不具有17p缺失)，所述患者已经接受至少一种先前的疗法。除CLL之外，已经观察到维奈托克在急性骨髓性白血病、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom′s macroglobulinemia)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤中的临床活性的早期迹象，所述维奈托克作为单一药剂或与许多其它治疗剂组合(参见Ashkenazi，A.，Fairbrother，W，Leverson，J.D.，和Souers，A.J.，“从基础细胞凋亡发现到先进的选择性BCL-2家族抑制剂(From basicapoptosis discoveries to advanced selective BCL-2 family inhibitors)”，《自然评论·药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)》16，273-284(2017)；以及Leverson，J.D.，Sampath，D.，Souers，A.J.，Rosenberg，S.H.，Fairbrother，WJ.，Amiot，M.，Konopleva，M.，和Letai，A.，“在翻译中发现：临床前研究如何指导BCL-2-选择性抑制剂维奈托克的临床开发(Found in translation.：how preclinical research is guidingthe clinical development of the BCL-2-selective inhibitor venetoclax)”，《癌症发现(Cancer Discovery)》7，1376-1393(2017))。