[发明专利]防止外显子7和/或外显子8包含到淀粉样前体蛋白(APP)mRNA中

权利要求书

1.一种反义寡核苷酸(AON)，其能够减少或防止外显子7和/或外显子8包含到通过从淀粉样前体蛋白(APP)转录物剪接而产生的APP mRNA中。

2.根据权利要求1所述的AON，其中所述AON促进外显子跳读，以增加APP695 mRNA同种型的表达，并减少APP751同种型和APP770同种型的量。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的AON，其中所述AON能够减少或防止外显子7包含到通过从淀粉样前体蛋白(APP)转录物剪接而产生的APP mRNA中。

4.根据前述权利要求中任一项所述的AON，其中所述AON能够减少或防止外显子8包含到通过从淀粉样前体蛋白(APP)转录物剪接而产生的APP mRNA中。

5.根据前述权利要求中任一项所述的AON，其中通过跳读外显子7和8制备的蛋白质包括以下特征：

1)外显子6与外显子9接合，从而维持读框并产生具有695个氨基酸的蛋白质，所述蛋白质在本文中被称为“APP695”；

2)外显子7内的库尼茨(Kunitz)型蛋白酶抑制剂结构域(KPI)被去除；和/或

3)外显子8内的与胸腺源性淋巴细胞的OX-2抗原共享同源性的结构域被去除。

6.根据前述权利要求中任一项所述的AON，其中所述AON能够与以下内的靶区域结合和/或互补：-

(i)APP基因的内含子6-7的3'部分和/或外显子7的5'部分；

(ii)所述APP基因的外显子7；

(iii)所述APP基因的外显子7的3'部分和/或内含子7-8的5'部分；

(iv)所述APP基因的内含子7-8的3'部分和/或外显子8的5'部分；

(v)所述APP基因的外显子8；和/或

(vi)所述APP基因的外显子8'的3'部分和/或内含子8-9的5'部分。

7.根据权利要求6所述的AON，其中所述AON与其互补靶区域具有至多4个或更少错配、或3个或更少、或2个或更少、或1个或没有错配。

8.根据权利要求6或权利要求7所述的AON，其中所述AON与所述靶区域中的至少8个核苷酸互补，或与所述靶区域中的8到50个核苷酸或12到50个核苷酸互补。

9.根据前述权利要求中任一项所述的AON，其中所述AON的长度为18到42个核苷酸、或22到42个核苷酸或27到39个核苷酸。

10.根据权利要求6到9中任一项所述的AON，其中当所述AON能够减少或防止外显子7包含到通过从APP转录物剪接而产生的APP mRNA中时，用于所述AON的所述靶区域位于内含子6/外显子7接合点上游150个核苷酸(-150)与外显子7/内含子7接合点下游150个核苷酸(+150)之间。

11.根据权利要求10所述的AON，其中所述AON靶区域跨越人APP基因的外显子7上游15个核苷酸和下游150个核苷酸(-15到+50)，并表示为SEQ ID NO:5。

12.根据权利要求10或权利要求11所述的AON，所述AON与外显子7内或邻近于所述外显子的靶区域互补，并且包括选自由SEQ ID NO:6、7、8、9和10组成的组的核苷酸序列。

13.根据权利要求12所述的AON，其中所述AON包括SEQ ID NO:7的核苷酸序列。