[发明专利]抗菌剂：O-烷基氘化派洛宁

说明书

本发明提供式Ia、Ib、Ic或Id的化合物：及其盐，其中变量如说明书中所述；以及包含式Ia‑Id的化合物的组合物、制备此类化合物的方法，和使用此类化合物的方法，例如作为细菌RNA聚合酶的抑制剂和作为抗菌剂。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年2月13日提交的美国临时申请No.62/630,122的优先权，所述专利在此以引用的方式整体并入本文。

政府资金

本发明是在美国国立卫生研究院授予的AI109713的政府支持下完成的。政府在本发明中具有一定权利。

背景技术

细菌感染性疾病在美国每年杀死10万人，并且全球每年杀死1100万人，占全世界每年死亡人数的近五分之一(Heron等,Final Data for 2006.National VitalStatistics Reports,第57卷(Centers for Disease Control and Prevention,AtlantaGA)和世界卫生组织(2008)The Global Burden of Disease:2004 Update(世界卫生组织,Geneva))。在美国，医院获得性细菌感染每年侵袭200万人，导致9万死亡，并且医疗费用估计为300亿美元(Klevins等,(2007)Estimating health care-associated infectionsand deaths in U.S.hospitals.Public Health Reports,122,160-166；Scott,R.(2009)The direct medical costs of healthcare-associated infections in U.S.hospitalsand benefits of prevention(Centers for Disease Control and Prevention,AtlantaGA))。在世界范围内，细菌感染性疾病结核病每年杀死近200万人。目前，世界人口的三分之一感染了结核病，并且世界卫生组织预测，到2020年，将有近10亿新感染，其中2亿将导致严重疾病，而其中3500万将导致死亡。细菌感染性疾病还是生物战和生物恐怖主义的潜在手段。

六十年来，抗生素一直是抵御细菌感染性疾病的堡垒。由于耐药性细菌菌株的出现，此堡垒正在失效。对于所有主要的细菌病原体，已出现了对至少一种当前抗生素具有耐药性的菌株。对于包括结核病在内的几种细菌病原体，已出现了对所有当前抗生素具有耐药性的菌株。

细菌RNA聚合酶(RNAP)是已证明的用于抗菌治疗的靶标(Darst,S.(2004)TrendsBiochem.Sci.29,159-162；Chopra,I.(2007)Curr.Opin.Investig.Drugs 8,600-607；Villain-Guillot,P.,Bastide,L.,Gualtieri,M.Leonetti,J.(2007)DrugDiscov.Today12,200-208；Ho,M.,Hudson,B.,Das,K.,Arnold,E.,Ebright,R.(2009)Curr.Opin.Struct.Biol.19,715-723；和Srivastava等,(2011)Curr.Opin.Microbiol.14,532-543)。细菌RNAP作为用于抗菌治疗靶标的适用性来自于以下事实：细菌RNAP是必不可少的酶(允许功效)、细菌RNAP亚基序列是高度保守的(允许广谱活性)以及细菌RNAP亚基序列在人RNAP I、RNAP II和RNAP III中高度保守(允许治疗选择性)。