[发明专利]索布替罗的衍生物

说明书

提供了具有拟甲状腺素药物的功能的化合物，所述化合物具有治疗疾病诸如神经退行性疾病的效用。还提供了含有此类化合物的药物组合物以及它们的使用和制备方法。此类化合物具有如本文所示的式(I)的结构，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐。

技术领域

本发明涉及拟甲状腺素化合物和包含其的产品，以及其使用和制备方法。

背景技术

甲状腺激素(TH)是发育过程中少突胶质细胞分化和髓鞘形成的关键信号，并且还会在成人多发性硬化症(MS)模型中刺激髓鞘再生(CalzàL等,Brain Res Revs 48:339-346,2005)。然而，TH不是可接受的长期疗法，因为实际上没有治疗窗可实现髓鞘再生，同时避免与慢性甲状腺功能亢进相关联的心脏毒性和骨骼脱矿质。一些甲状腺激素类似物可以活化甲状腺激素反应性基因，同时通过利用甲状腺激素受体的分子和生理特征来避免TH的相关缺点(Malm J等,Mini Rev Med Chem 7:79-86,2007)。这些受体以主要形式表达，所述两种形式具有异质组织分布和重叠但不同的靶基因的集合(Yen PM,Physiol Rev 81:1097-1142,2001)。心脏、大脑和骨骼中富含TRα，而肝脏中富含TRβ(O’Shea PJ等,NuclRecept Signal 4:e011,2006)。

开发选择性拟甲状腺素药物一直具有挑战性，因为甲状腺激素受体亚型的高序列同源性；即，在α1和β1形式之间仅一个在配体结合结构域腔的内表面上的氨基酸残基不同。GC-1是最早在体外(Chiellini G等,Chem Biol5:299-306,1998；Yoshihara HAI等,J MedChem 46:3152-3161,2003)和体内(Trost SU等,Endocrinology 141:3057-3064,2000；Grover GJ等,Endocrinology145:1656-1661,2004；Baxter JD等,Trends EndocrinolMetab 15:154-157,2004)表现出显著的TRβ选择性的有效类似物之一。

尽管在此领域中已取得进展，但是在本领域中仍然需要其他拟甲状腺素化合物以及包含其的产品，以及与它们的使用和制备有关的方法。

发明内容

本文公开了根据式(I)的化合物：

或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X¹、X²、R¹和R²定义如下。

在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含药学有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，与药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合。在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗神经退行性病症，所述神经退行性病症包括分类为脱髓鞘疾病的神经退行性病症，诸如X连锁的肾上腺脑白质营养不良或多发性硬化症。

在一个实施方案中，提供了一种用于治疗有此需要的受试者中的神经退行性病症的方法，所述方法包括施用药学有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物。在一些方面，神经退行性病症可以分类为脱髓鞘疾病，诸如X连锁的肾上腺脑白质营养不良或多发性硬化症。

具体实施方式

如上所述，本发明涉及拟甲状腺素化合物，包含其的产品，以及其使用和合成方法。本发明的酰胺化合物可以充当特定水解酶脂肪酸-酰胺水解酶(FAAH)的底物，所述酶裂解酰胺，从而释放拟甲状腺素药物。因此，在表达高水平FAAH的组织(诸如中枢神经系统)中，前药向药物的转化得以增强。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)的结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：