[发明专利]治疗肥大细胞增多症的组合疗法

说明书

本公开涉及1‑[4‑溴‑5‑[1‑乙基‑7‑(甲基氨基)‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑1,6‑萘啶‑3‑基]‑2‑氟苯基]‑3‑苯基脲、或1‑(5‑(7‑氨基‑1‑乙基‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑1,6‑萘啶‑3‑基)‑4‑溴‑2‑氟苯基)‑3‑苯基脲或它们的药学上可接受的盐与MAPKAP途径抑制剂例如RAS、RAF、MEK或ERK抑制剂组合用于治疗肥大细胞增多症的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年1月31日提交的U.S.S.N.62/624,453的优先权，将其全文以引用方式并入本文。

背景技术

c-KIT(也称为KIT、CD117和干细胞因子受体)是一种充当III型受体的145kDa的跨膜酪氨酸激酶蛋白。位于染色体4q11-21上的c-KIT原癌基因编码c-KIT受体，其配体是干细胞因子(SCF、青灰因子、kit配体、肥大细胞生长因子)。所述受体具有酪氨酸蛋白激酶活性，并且配体SCF的结合导致c-KIT的自磷酸化及其与底物诸如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的缔合。通过蛋白酪氨酸激酶的酪氨酸磷酸化在细胞信号传导中特别重要，并且可以介导主要细胞过程(诸如增殖、存活、分化、凋亡、附着、侵袭性和迁移)的信号。

受体酪氨酸激酶c-KIT基因对于肥大细胞生长、存活、分化和体内平衡至关重要。c-KIT基因的激活突变或过表达增强了c-KIT受体启动导致肥大细胞异常增殖的细胞内途径的能力。

肥大细胞增多症是一种罕见的障碍，其特征在于肥大细胞(MC)在皮肤、骨髓和内部器官(例如肝脏、脾脏、胃肠道和淋巴结)中异常积累。在成年期间开始的病例往往是慢性的，并且除皮肤以外还累及骨髓，然而在儿童期间，所述病症通常以皮肤表现为标志，无内部器官受累，并且在青春期期间通常可以缓解。在大多数成年患者中，肥大细胞增多症往往持续存在，并且在少数患者中可能进展为更晚期的类别。取决于患者的症状和总体表现，可以将肥大细胞增多症分类为特定类型。肥大细胞增多症的类型包括皮肤肥大细胞增多症(例如，斑丘疹皮肤肥大细胞增多症、肥大细胞瘤和弥漫性皮肤肥大细胞增多症)以及系统性肥大细胞增多症(例如，惰性系统性肥大细胞增多症(ISM)、系统性闷烧性肥大细胞增多症(SSM)、伴有克隆性血液学非肥大细胞谱系疾病的系统性肥大细胞增多症(SM-AHN)、侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)、肥大细胞白血病(MCL)和肥大细胞肉瘤)。在极少数情况下，侵袭性赘生性肥大细胞生长晕导致终末器官衰竭，由此患者具有显著缩短的寿命并且需要细胞减少性疗法。发现由c-KIT的致癌突变引起的赘生性肥大细胞的病理积累是系统性肥大细胞增多症的原因。主要的激活KIT突变是在残基816(KIT D816V)处的天冬氨酸至缬氨酸取代。患有系统性肥大细胞增多症的患者，其肥大细胞经常含有激活的D816V c-KIT突变，可能对侵袭性疾病是惰性的，并且他们可能经历肥大细胞介质释放相关的症状。在不存在皮肤病变的情况下具有反复过敏性反应或血管萎陷的惰性系统性肥大细胞增多症是特定亚型的惰性系统性肥大细胞增多症，并且这种克隆性MC激活障碍代表了所有肥大细胞激活综合征的很大一部分。V560G KIT突变在患有系统性肥大细胞增多症的患者中极为罕见，并且其生物学和预后影响尚不清楚。当前，大多数酪氨酸激酶抑制剂在晚期疾病状态中仅展示出适度的功效，并伴有显著的副作用。另外，一些侵袭性KIT突变(包括KIT D816V突变)对经典的ATP竞争性KIT抑制剂(诸如伊马替尼、舒尼替尼、索拉非尼和瑞戈非尼)具有抗性。c-KIT D816V的抑制剂米哚妥林(midostaurin)最近在2017年被批准用于SM的治疗。

虽然c-KIT D816V突变是被报道为系统性肥大细胞增多症(SM)的驱动因子的一级c-KIT突变，但是赋予对某些c-KIT抑制剂的抗性的二级c-KIT突变(“二级抗性c-KIT突变”)在肥大细胞增多症患者中也已有报道，包括例如Y269C、Y503_F504insAY、V560D或K642E点突变、框内缺失或插入、或c-KIT基因的错义突变。