[发明专利]4-甲基二氢嘧啶酮化合物及其药物用途

说明书

本发明涉及具有RORγ拮抗剂活性的4‑甲基二氢嘧啶酮化合物或其可药用盐、包含它的药物组合物、以及其药物用途。提供了式（1）或（2）的化合物或其可药用盐、包含它的药物组合物、以及其药物用途。

技术领域

本发明涉及具有RORγ拮抗剂活性的4-甲基二氢嘧啶酮化合物或其可药用盐，包含它的药物组合物，以及其药物用途。

背景技术

RORγ（即类维生素A相关孤儿受体γ）是一种核受体，其对Th17细胞的分化和激活很重要。还已知RORγt作为RORγ的剪接变异体（非专利文献1）。RORγ和RORγt的区别仅在于它们的N端结构域，并共享相同的配体结合结构域和DNA结合结构域。据报道，RORγ在除Th17细胞以外的其它组织中也表达（非专利文献1）。

抑制RORγ可以抑制Th17细胞的分化和激活。Th17细胞中产生的IL-17涉及多种趋化因子、细胞因子、金属蛋白酶和其它炎性介质的诱导和嗜中性粒细胞的迁移，因此，抑制IL-17可以导致抑制这样的诱导和迁移（非专利文献2和3）。已知的是，Th17细胞涉及自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、贝切特氏病、结节病、原田病、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多肌痛、I型糖尿病、移植物抗宿主病、局限性脱发和白癜风）、变应性疾病、干眼症、纤维化（如肺纤维化和原发性胆汁性肝硬化）和癌症（如恶性黑素瘤和前列腺癌）。

脂肪组织中的RORγ与脂肪生成的调节相关，抑制RORγ可以改善胰岛素耐受性（非专利文献4）。已知脂肪组织涉及代谢性疾病（如肝脂肪变性）。

还已知的是IL-17和Th17细胞涉及缺血、心肌病、高血压和牙周炎。

例如，关于类风湿性关节炎，据报道施用抗IL-17抗体可以改善与胶原诱导性关节炎有关的肿胀和关节破坏（非专利文献5）。还据报道，在使用IL-17缺陷小鼠的实验中可以改善与胶原诱导性关节炎有关的肿胀和关节破坏（非专利文献6）。

关于银屑病，据报道，施用抗IL-17抗体在临床试验中有效治疗银屑病（非专利文献7）。抗IL-17抗体已经投放市场用于银屑病（非专利文献8）。

关于炎性肠病如克罗恩病和溃疡性结肠炎，衍生自RORγ-KO小鼠的T细胞的适应性转移在通过T细胞的适应性转移诱导的结肠炎模型中不会增加粘膜中的IL-17，由此可以抑制结肠炎的发病（非专利文献9）。还据报道，抗IL-23抗体，一种针对激活Th17细胞的IL-23的抗体，在临床试验中有效治疗克罗恩病（非专利文献20）。

关于多发性硬化，在RORγ-KO小鼠中可以抑制小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型（其是多发性硬化的动物模型）的疾病状态（非专利文献10）。还据报道，抗IL-17A抗体在临床试验中可以改善复发缓解型多发性硬化的MRI观察结果（非专利文献21）。

关于系统性红斑狼疮，据报道，施用抗IL-17抗体可以抑制RORγt-KO小鼠中GBM肾炎模型（其是肾小球肾炎的动物模型）的发病（非专利文献11）。施用抗IL-17抗体还潜在地抑制了与SLE相关的肾炎（非专利文献12）。

关于强直性脊柱炎，据报道，施用抗IL-17抗体有效治疗强直性脊柱炎（非专利文献13）。

关于葡萄膜炎，据报道，施用抗IL-17抗体有效治疗与贝切特氏病、结节病和原田病相关的葡萄膜炎（非专利文献7）。

关于风湿性多肌痛，目前在风湿性多肌痛的临床试验中评估了抗IL-17抗体的功效。

关于I型糖尿病，施用抗IL-17抗体可以在NOD小鼠模型（其是I型糖尿病模型）中抑制疾病状态的进展（非专利文献14）。目前在临床试验中评估了抗IL-17A抗体的功效（非专利文献22）。