[发明专利]1-硝基苯-2-烷氧基羰基-5-羧酸的制备方法

说明书

本发明涉及1‑硝基苯‑2‑烷氧基羰基‑5‑羧酸的制备方法。具体地，本发明涉及在氯化氢的存在下通过1‑硝基苯‑2,5‑二羧酸二酯的部分水解制备1‑硝基苯‑2‑烷氧基羰基‑5‑羧酸。

本发明涉及1-硝基苯-2-烷氧基羰基-5-羧酸的制备方法。具体地，本发明涉及通过1-硝基苯-2,5-二羧酸的二酯的部分酸性水解制备1-硝基苯-2-烷氧基羰基-5-羧酸。

1-硝基苯-2-烷氧基羰基-5-羧酸是化学工业中用于制备偶氮颜料的重要中间体。例如，由1-硝基苯-2-甲氧基羰基-5-羧酸制备颜料红188(PR188)。最近，存在关于使用1-硝基苯-2-烷氧基羰基-5-羧酸作为制备某些药用组合物的中间体的报道，如WO-2012/059442、WO-2014/165126和WO-2011/103321公开的。

CS-138287公开了通过使用硫酸和硝酸混合物硝化对苯二甲酸二甲酯从而制备1-硝基苯-2-甲氧基羰基-5-羧酸(单酯)的方法。分离形成的硝基中间体，随后通过使用大量过量的70％含水硫酸部分水解，从而获得单酯。该方法具有产生大量的高酸性废水的缺点。此外，不能够防止由酯基的水解产生的甲醇形成爆炸性二甲醚。

DE-3001695描述使用含水硝酸的1-硝基苯-2,5-二羧酸二烷基酯的酸性酯水解从而避免形成爆炸性二甲醚。这个方法具有形成含氮气体(nitrous gas)的缺点。此外，硝酸可与在水解过程中产生的甲醇反应并形成硝酸甲酯，其为爆炸性材料。另外，作为强氧化剂的硝酸可以将甲醇氧化为甲醛并氧化为比甲醇更有毒的甲酸。

US-4507491描述在没有分离硝基中间体的情况下1-硝基苯-2,5-二羧酸二烷基酯的酸性酯水解。在硫酸和催化量的与水完全或部分混溶的有机溶剂的存在下和/或在乳化剂的存在下进行酸性酯水解。该方法具有与使用硫酸和产生大量的高酸性废水有关的缺点。此外，不可忽视二甲醚的形成。

JP-06107599公开了在有机溶剂的存在下使用碱金属醇化物水解二羧酸酯。有机溶剂包括对环境不友好的芳族烃或卤代烃。

1-硝基苯2,5-二羧酸二烷基酯的碱水解是已知的，并且被WO-2014/165126A2、WO-2011/103321、US-5693636A、WO-2001/070737A2和Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters第24卷第1742-1747页公开。然而，已知1-硝基苯-2-烷氧基羰基-5-羧酸的产量低是由于碱水解。此外，它们使用有机溶剂如二氧六环或四氢呋喃(THF)。

需要克服现有技术方法的一个或多个缺点的由1-硝基苯2,5-二羧酸二酯(二酯)制备1-硝基苯-2-烷氧基羰基-5-羧酸(单酯)的方法。

本发明提供在氯化氢(HCl)的存在下通过水解式(II)的1-硝基苯2,5-二羧酸二酯(二酯)制备式(I)的1-硝基苯-2-烷氧基羰基-5-羧酸(单酯)的方法。通过水解方法，主要在硝基间位的酯基被水解，而邻位的酯基不受影响。

其中:

R¹或R²独立地是烷基基团、烯基基团或它们的任何组合。烷基基团具有优选1-7个碳原子，更优选1-4个碳原子和最优选1-2个碳原子，并且可为线性或支化的。实例烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。

合适的烯基基团包括具有一个或多个双键的那些，并且优选是具有1-7个碳原子、更优选1-4个碳原子和最优选1-2个碳原子的烯基基团。实例烯基基团包括1-丁烯基、2-丁烯基、1-丙烯基、烯丙基或乙烯基。在优选实施方案中，R¹和R²是相同的，并且是甲基基团。

在反应器中在水性反应介质中提供二酯。非必要地，可以在反应介质中包括合适的溶剂。合适的溶剂包括任何极性质子或非质子溶剂。这样的溶剂的实例包括单乙二醇(MEG)、二乙二醇(DEG)、甘油和醇类例如戊醇或叔丁醇。