[发明专利]抗PDL1、IL-15和TGF-β受体组合分子

权利要求书

1.一种分离的可溶性融合蛋白复合物，所述分离的可溶性融合蛋白复合物包含至少两种可溶性蛋白，其中

第一可溶性蛋白包含白介素-15(IL-15)多肽结构域，并且第二可溶性蛋白包含融合至免疫球蛋白Fc结构域的可溶性IL-15受体αsushi-结合结构域(IL-15RαSu)，其中所述免疫球蛋白Fc结构域融合至或连接至转化生长因子-β受体类型2(TGFβRII)结构域；

所述第一和/或第二可溶性蛋白进一步包含结合结构域，所述结合结构域特异性结合疾病抗原、免疫检查点分子或免疫信号传导分子，并且

所述第一可溶性蛋白的IL-15结构域结合所述第二可溶性蛋白的IL-15RαSu结构域，从而形成可溶性融合蛋白复合物。

2.如权利要求1所述的可溶性融合蛋白复合物，其中所述免疫球蛋白Fc结构域经由接头分子，连接至转化生长因子-β受体类型2(TGFβRII)结构域。

3.如权利要求1所述的可溶性融合蛋白复合物，其中所述第一和第二可溶性蛋白之一进一步包含特异性结合疾病抗原、免疫检查点分子、或免疫信号传导分子的第二结合结构域。

4.如权利要求1、2或3所述的可溶性融合蛋白复合物，其中所述IL-15多肽是包含N72D突变的IL-15变体(IL-15N72D)。

5.如权利要求1-4中任一项所述的可溶性融合蛋白复合物，其中所述结合结构域包含通过多肽接头序列，共价连接至免疫球蛋白重链可变结构域的免疫球蛋白轻链可变结构域。

6.如权利要求1-5中任一项所述的可溶性融合蛋白复合物，其中所述结合结构域特异性结合包含以下的一个或多个分子：程序性死亡配体1(PD-L1)、程序性死亡1(PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、分化簇33(CD33)、分化簇47(CD47)、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族相关基因(GITR)、淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)、组织因子(TF)、δ样蛋白4(DLL4)、单链DNA或T细胞免疫球蛋白粘蛋白域分子-3(Tim-3)。

7.如权利要求1-6中任一项所述的可溶性融合蛋白复合物，其中所述结合结构域特异性结合包含以下的一个或多个分子：程序性死亡配体1(PD-L1)。

8.如权利要求1-7中任一项所述的可溶性融合蛋白复合物，其中所述TGFβRII结构域结合转化因子β(TGFβ)。

9.如权利要求1-8中任一项所述的可溶性融合蛋白复合物，其中所述第一融合蛋白复合物通过二硫键共价连接至第二融合蛋白复合物，所述二硫键将第一可溶性融合蛋白复合物的Fc结构域连接至第二可溶性融合蛋白复合物的Fc结构域。

10.一种可溶性融合复合物，所述可溶性融合复合物包含至少两种可溶性蛋白，第一融合蛋白和第二融合蛋白，其中：

所述第一融合蛋白包含转化生长因子-β受体类型2(TGFβRII)二聚体，所述TGFβRII二聚体包含连接至第二TGFβRII结构域的第一TGFβRII结构域，其中所述TGFβRII二聚体融合至白介素-15(IL-15)多肽结构域；

第二融合蛋白包含融合至免疫球蛋白Fc结构域的可溶性IL-15受体αsushi-结合结构域(IL-15RαSu)；

其中所述第二融合蛋白进一步包含结合结构域，所述结合结构域特异性结合疾病抗原、免疫检查点分子或免疫信号传导分子，并且

其中所述第一融合蛋白的IL-15结构域结合所述第二融合蛋白的IL-15RαSu结构域，从而形成可溶性融合蛋白复合物。

11.如权利要求10所述的可溶性融合蛋白复合物，其中所述IL-15多肽是包含N72D突变的IL-15变体(IL-15N72D)。