[发明专利]用于治疗病变前庭病症的小电导钙活化的K+

说明书

本发明涉及用于治疗有此需要的患者中的病变前庭病症的前庭核细胞的小电导钙活化的K+通道的调节剂，以及涉及用于这种用途的包含这种调节剂的药物组合物。

技术领域

本发明涉及小电导钙活化的K⁺通道的调节剂，和包含此类调节剂的药物组合物，其用于治疗有此需要的患者中的病变前庭病症。

发明背景

由位于两个内耳中的前庭末端器官产生的平衡感觉输入对于实现任何头部加速的高保真信号传导是至关重要的。这些前庭输入与视觉和本体感受的那些的中枢整合，允许前庭系统在设置适当的运动应答中，对头部的加速做出永久性反应，以维持我们的姿势和平衡。由外周前庭受体产生的感觉输入的突然改变引发特征性前庭综合征，其特征在于一连串的功能障碍，其包括休息时和运动期间的姿势不平衡，与认知和植物性神经系统病症相关的自发性眼球震颤和振动幻视。这些前庭病症由前庭脊髓和前庭眼球运动反射的改变以及沿着前庭小脑和皮质途径的调节导致。在单侧前庭损伤(诸如迷宫瘘、前庭神经炎或美尼尔氏病)下，人中的前庭综合征可以尤其明显。在人中，如在外周起源的前庭病症(即前庭外周前庭病)的动物模型中，前庭综合征通常由几个阶段构成，其幅度取决于外周损害的类型、阶段和严重程度。“急性”阶段表征这样的阶段，其中静态病症(姿势-运动(posturo-locomotor)症状和休息时的自发性眼球震颤)是最突出的。该阶段通常持续几个小时，但可能延续至数天。随后，前庭症状幅度的自发性下降通过被称为“前庭补偿”的现象发生。在其早期阶段(其发生在前庭损伤后数天内)，在脑干前庭核中发生一连串复杂的生物学变化，以抵消功能内稳态的改变。经更长的时段(其可能持续几个月)，剩余的前庭病症进行性消失，使位置处于“补偿”状态。尽管在大多数情况下，动态缺陷从未完全消失，但早期和晚期的补偿过程两者同时发生以恢复姿势和平衡。

基于上述内容，仍然需要发现活性成分和药物组合物，其允许达到补偿状态，其限制特别是与“急性”阶段相关的前庭病症。换言之，仍然需要发现活性成分和药物组合物，其允许以有效方式治疗前庭病症，和特别是所述病症的“急性”阶段，显著地治疗静态病症和脑干前庭核中的复杂的生物学改变。

发明概述

根据第一方面，本发明涉及前庭核细胞的小电导钙活化的K⁺通道的调节剂，其用于治疗有此需要的患者中的病变前庭病症。

优选地，- 所述调节剂用于治疗病变外周前庭病症；- 所述病症选自眩晕、眼球震颤、平衡不稳定和肌肉紧张性丧失；- 所述调节剂是小电导钙活化的K⁺通道的抑制剂；- 所述抑制剂是蜂神经毒肽(apamin)、ULC1684、tapamin、tapamin-2、NS8593、leiurotoxin I、PO_i、PO₂和PO₅、tyusus K、BmSKTx1、筒箭毒(tubocurarine)、阿曲库铵(atracurium)、地喹氯铵(dequalinium)或AG525E1；- 所述抑制剂是蜂神经毒肽；- 所述调节剂以范围为0.1 mg/kg至0.5 mg/kg的量施用；是以近似0.3 mg/kg的水平施用的蜂神经毒肽；- 所述调节剂是小电导钙活化的K⁺通道的活化剂；所述活化剂是1-EBIO、SKA-31、氯唑沙宗(Chlorzoxazone)、CyPPA、SKA-111、NS309或NS13001；- 所述小电导钙活化的K⁺通道包含三个亚基SK1、SK2和SK3，并且所述调节剂通过作用于这些亚基中的至少一个而抑制或活化所述通道；- 所述调节剂作用于小电导钙活化的K⁺通道的SK2亚基；-在损伤后30 min和5h之间，和，优选在30 min和2h之间，和，更优选在30 min和1h之间，施用所述调节剂。

根据第二方面，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种如上所述的调节剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述药物组合物用于治疗有此需要的患者中的病变前庭病症。

优选地，所述组合物通过腹膜内途径施用。

附图简述