[发明专利]作为Wnt信号转导通路的抑制剂的吡唑衍生物

说明书

本发明涉及一类新的作为Wnt信号通路抑制剂的化合物。最佳化合物显示出低的微摩尔范围内的效力和高有效率(80％)，以及良好的微粒体稳定性。此外，化合物的体外表征在各种抗癌分析中显示出有前景的效果。最后，体内表征显示在乳腺组织中的高累积。

技术领域

本发明涉及作为Wnt信号转导通路抑制剂的一类新的化合物。具体而言，本发明涉及这类化合物在治疗癌症(如三阴性乳腺癌)中的用途。此外，本发明涉及包含这些Wnt通路抑制剂的组合物及其医学用途。

背景技术

众所周知，Wnt信号转导通路与多种癌症有关。例如，乳腺癌是世界范围内女性最常被诊断出的和主要死亡原因的癌症。它通常分为三个主要亚型：非互斥的ER+(75％)和HER2+(20％)乳腺癌和TNBC(15％)。尽管TNBC所占的比例最小，但由于其侵袭性、快速增长和复发性，它不成比例地造成了高的乳腺癌死亡率。其特征在于缺乏雌激素、黄体酮和人表皮生长因子受体2(HER2)，这些受体都是目前可获得的药物的靶标。因此，TNBC患者只能依靠手术、放疗和化疗，并且迫切需要新的靶向治疗。Wnt通路抑制剂有可能被用作一般的抗癌药物，特别是针对乳腺癌，如TNBC(三阴性乳腺癌)。这种信号转导途径是动物胚胎发育所涉及的重要途径之一，在此过程中，它具有许多作用，包括调节细胞增殖和分化。然而，在健康的成人组织中，它基本上是无活性的，除了一些例外，如胃肠道的更新，以及损伤后的造血和再生。该途径的异常激活可导致肿瘤性质的疾病，如癌症(Nusse,R.,Wnt signalingin disease and in development.Cell Res,2005.15(1):p.28-32 and Polakis,P.,Drugging Wnt signalling in cancer.EMBO J,2012.31(12):p.2737-46)。由于TNBC乳腺癌的侵袭性形式对目前可用的靶向治疗没有响应，因此迫切需要开发药物来对抗癌症，尤其是该疾病(TNBC)。因此，用于有效治疗Wnt通路依赖性癌症(如TNBC乳腺癌)的新化合物将是有利的。

一些关于Wnt信号转导通路以及影响该通路的化合物的报道已经发表。

例如，Casás-Selves,M.等人，ChemMedChem,2017,12:p.917-924.研究了一系列1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺对Wnt信号转导的抑制作用，该研究旨在对相关机制进行层层分解分析。作者报道，甲酰胺可能通过线粒体电位的解偶联抑制ATP的合成，也可能通过SERCA2作为离子载体起作用，来抑制Wnt途径。所公开的化合物不同于本发明。

WO2008/071398公开了在细胞核内与β-连环蛋白结合的磺胺类药物，从而防止所述β-连环蛋白与BCL9蛋白结合，所述BCL9蛋白与癌细胞中Wnt信号转导诱导的增殖相关。特别注意显示良好细胞渗透性的低分子量的磺胺类药物，因为预期这些化合物比类似的和已知的通过相同机制起作用的Wnt抑制剂表现更好。现有技术文献确实提到了乳腺癌的治疗，但是没有公开用于TNBC治疗的磺胺类药物。所公开的化合物不同于本发明。

Ananda,H.等人，Mol Cell Biochem,2017,426p.149-160.公开了他们在各种癌细胞系中筛选的1-芳基-3,5-双(杂)芳基吡唑衍生物，以评估其对细胞生存力的活性。发现这些化合物对乳腺腺癌细胞和白血病细胞具有细胞毒性。他们的研究表明，这些化合物通过激活癌细胞内的凋亡诱导细胞死亡。该文献没有提及Wnt信号转导通路或观察到的效应如何与之相关。所公开的化合物不同于本发明。

Madhavilatha，B.et al.Med Chem Res，2017，26，p.1753-1763公开了1,2,3-三唑和异噁唑连接的吡唑衍生物的合成。随后评估了这些化合物对四种癌细胞系(包括MCF7乳腺癌细胞)的抗增殖功效。该文献没有提及Wnt信号转导通路或观察到的效应如何与之相关。所公开的化合物不同于本发明。