[发明专利]含有赛度替尼的局部用皮肤药物组合物及其应用

说明书

公开了用于施用赛度替尼或赛度替尼的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的局部用制剂的实施方案。还公开了用于制备局部用制剂的方法的实施方案。公开的制剂适合于皮肤病况(如特应性皮炎)的治疗。

发明领域

本公开涉及含有赛度替尼(cerdulatinib)的局部用制剂和使用该制剂治疗皮肤紊乱(例如，特应性皮炎、斑秃、白癜风、和慢性荨麻疹)的方法。

发明背景

特应性皮炎(AD)在临床上被限定为皮肤的慢性间歇疾病，其特征在于强烈痒病(瘙痒)和炎性湿疹性病变。其是最常见的慢性疾病之一，影响发达国家中10％至20％的人群[Deckers,2012；Williams,2008]。AD更通常发生在儿童中(影响15％-30％的小儿人群)[Williams,2006]，而大约10％的成人受到影响[Silverberg,2013]。在小儿人群中，大约60％的患者出现在生命的第一年[Illi,2004；Garmhausen,2013]，并且约85％的患者出现在5岁之前[Bieber,2008]。

特应性皮炎在大部分患者中是轻度至中度，其中70％的全部患者和80％的儿童患有轻度疾病[Ballardini,2013]。20％的患者患有中度至重度疾病(其特征在于慢性和复发性的临床特征)。遗传因素和环境因素两者都造成疾病的发病机制(其特征在于皮肤屏障中的缺陷和免疫系统调节异常)[Kuo,2013；Boguniewicz,2011]。由这些缺陷造成的皮肤病变是疼痛的，并且其外观可能对患者造成社会伤害和心理伤害[Dalgard,2015]。除了AD病变的直接的身体症状和心理表现之外，疾病还对患者的健康具有极大的副作用。具体地，与病因相关的瘙痒造成显著的不适，往往导致患者的睡眠剥夺。年幼患者的失眠也负面地影响患病儿童的父母的睡眠质量。

尽管AD的发病率高，但可用于患者的治疗选择有限。患有轻度至中度疾病的患者的一线治疗选择是局部用皮质类固醇。然而，许多患者是类固醇难治性的，并且存在与局部用皮质类固醇使用相关的显著的长期安全风险[Atherton,2003]。局部用钙调神经磷酸酶抑制剂吡美莫司(pimecrolimus)和他克莫司(tacrolimus)被用作二线治疗选择，但在许多患者中无效。此外，这些药物中每种的产品标识包含致癌性风险的黑框警告(如局部用钙调神经磷酸酶抑制剂的类别标识)[Elidel,2014；Protopic,2012]。最近，克立硼罗(crisaborole)(一种局部用磷酸二酯酶4(PDE4PDE4)抑制剂)已经被批准用于患有轻度至中度特应性皮炎的儿童与成人。度皮鲁单抗(dupilumab)(一种靶向IL-4受体α(IL-4Rα)的新颖单克隆抗体(mAb))被批准用于治疗其疾病以局部用处方疗法不足以控制或当那些疗法不可取时的患有中度至重度AD的患者。然而，度皮鲁单抗需要频繁的皮下注射，并且目前被批准用于成人。因此，仍然需要对于患有轻度至重度AD的受试者既安全又有效的局部用疗法。

尽管确切的发病机制尚未被完全阐明，但特应性皮炎是由角朊细胞、免疫细胞、与环境之间相互影响的调节异常(造成2型细胞因子的产生)造成。AD的标志是病变皮肤的真皮和表皮两者内T淋巴细胞的显著内向通量[Werfel,2016]。牵涉AD发病机制的许多促炎细胞因子使用JAK/STAT途径进行信号传导[O’Shea,2004；Pastore,2006]。JAK/STAT信号传导被白细胞介素(IL)、干扰素、集落刺激因子、和生长因子用于将信号从细胞膜传送至细胞核，并且对于免疫功能是不可或缺的。JAK3在T细胞发育、激活、和增殖中起关键作用，并且主要由淋巴细胞表达[Pesu,2008]。Syk是非受体酪胺酸激酶家族的成员，并且参与白细胞免疫功能(包含肥大细胞[Choi,1996]、单核细胞[Darby,1994]、和T细胞[Smith-Garvin,2009]中的受体信号传导)的调节。