[发明专利]用于治疗白血病的联合疗法

说明书

本发明涉及白血病(例如急性骨髓性白血病，AML)的治疗，使用以下三联组合：三氧化二砷；铁；和青蒿素，例如青蒿琥酯。

技术领域

本发明涉及白血病(例如急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)的治疗，使用以下三联组合：(i)三氧化二砷，(ii)铁；和(iii)青蒿素，例如青蒿琥酯。

背景技术

白血病是白细胞的癌症。白血病的类型包括急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)、慢性骨髓性白血病(chronic myeloidleukemia,CML)、慢性淋巴性白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)和毛细胞性白血病。据报道，2015年全世界超过200万人患有白血病，并造成超过35万人死亡。它是儿童中最常见的癌症类型，儿童中四分之三的白血病病例属于ALL型。然而，所有白血病中约90％是在成人中诊断出来的，AML和CLL型在成人中最常见。

例如，目前用于急性骨髓性白血病(AML)的骨干疗法为柔红霉素和阿糖胞苷的组合，它们是骨髓抑制性的且对正常细胞有显著的旁观者效应。

急性前骨髓性白血病(AML-M3；APL)是AML的亚型，至少在非高危人群中，急性前骨髓性白血病的疗法已经发展成为一种不再需要常规骨髓抑制治疗的疗法。取而代之的是，使用全反式视黄酸(all-trans retinoic acid,ATRA)和三氧化二砷(arsenic trioxide,ATO)的联合疗法，它们一起诱导恶性细胞群的分化以及恶性细胞群的相对特异性的凋亡。因此，未见化学疗法的常规副作用，例如复发性血细胞减少症、脱发症和粘膜炎。在大多数研究中，采用这种非骨髓抑制性方案的目前预期的APL治愈率超过90％。然而，在一些APL患者中，治疗受到耐药性的不利影响，例如ATO耐药性。

此外，与APL相比，大多数AML患者在治疗后肯定会出现疾病复发，特别是成年人，并且这仍然是造成致命性的主要原因。另外，大部分老年AML患者以及诊断有重大并存疾病的老年患者无法接受标准的强化化疗方案，由于这些方案的相关毒性。

研究和合理化解释白血病复发率的主要关注点，首先在于获得性体细胞遗传突变和表观遗传突变，这些突变给针对化学疗法的亚克隆赋予耐药性，其次在于白血病起源区室(也称为白血病干细胞群)的存在，其固有地对化学疗法有耐药性并以最小的残留疾病持续存在。然而，人们越来越认识到，还存在其他生物学过程可导致常规化疗后白血病的复发。认识和研究这些新的耐药机制可能导致新治疗靶点的识别。

迫切需要开发新的治疗策略用于治疗白血病(包括AML)，特别是结合了对恶性细胞的高功效和特异性并减少了脱靶副作用的治疗策略。还期望开发出这样的治疗策略，即，适用于治疗目前与高疾病复发相关的白血病类型(例如，AML)，适用于治疗ATO耐药性白血病和/或适用于治疗对于常规化疗方案不可行的患者。

发明内容

现已发现：(i)三氧化二砷；(ii)铁；和(iii)青蒿素的组合能够用于治疗白血病。还发现，与相应化合物单独或“双重”组合(即上述活性剂中任意两种的组合)给予的效果相比，这种三联组合疗法会产生益处(例如协同效益)。更进一步地，已发现这种三联组合具有临床上可接受的毒性特性，其可与使用类似活性剂的联合疗法形成对比，例如δ-氨基乙酰丙酸作为用于增加细胞内铁浓度的试剂。

因此，本发明提供了：

[1]一种药物组合物，其包含：(a)三氧化二砷；(b)铁；和(c)青蒿素(例如青蒿琥酯)；用于治疗白血病(例如AML)。

[2]三氧化二砷在治疗白血病(例如AML)中的应用，所述三氧化二砷与铁和青蒿素(例如青蒿琥酯)联合施用。

[3]铁在治疗白血病(例如AML)中的应用，所述铁与三氧化二砷和青蒿素(例如青蒿琥酯)联合施用。