[发明专利]一种吡唑并杂芳基类衍生物盐酸盐的晶型及制备方法

说明书

本发明涉及一种吡唑并杂芳基类衍生物盐酸盐的晶型及制备方法。具体地，本发明涉及式(I)所示化合物的二盐酸盐的Ⅰ晶型、Ⅱ晶型、式(I)所示化合物的单盐酸盐的A晶型、B晶型、C晶型及其制备方法。本发明式(I)化合物的晶型具备良好的晶型稳定性，可更好地用于临床治疗。

本申请要求申请日为2018年5月25日的中国专利申请CN201810512563.7的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

本发明涉及6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的I晶型、II晶型及6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺单盐酸盐的A晶型、B晶型、C晶型及其制备方法。

背景技术

Toll样受体(toll-like receptors；TLRs)是参与先天免疫的一类重要蛋白质分子。TLRs是单体跨膜的非催化性受体，通常在岗哨细胞如巨噬细胞和树突状细胞中表达，可以识别由微生物产生的结构保守的分子。一旦这些微生物突破如皮肤或肠道粘膜的物理屏障，就会被TLRs识别，继而激活免疫细胞应答。(Mahla，RS.等人，Front Immunol.4：248(2013))。免疫系统之所以具有广泛识别病原微生物的能力，某种程度上是由于Toll样免疫受体的广泛存在。

在哺乳动物中至少有10种不同的TLRs。一些此类受体的配体和相应的信号级联放大已经被鉴定出。TLR7是TLRs(TLRs 3、7、8和9)亚组的成员，局限于专门检测非己核酸的细胞的内涵体隔室。TLR7在通过识别ssRNA抗病毒防御方面起关键作用(Diebold S.S.等，Science，2004：303，1529-1531；和Lund J.M.等，PNAS，2004：101，5598-5603)。TLR7在人身上具有有限的表达分布，并主要通过B细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)表达，而较低程度地通过单核细胞表达。浆细胞样DCs是淋巴衍生的树突细胞的唯一群体(0.2-0.8％的外周血单核细胞(PBMCs))，它是响应病毒感染而分泌高水平干扰素-α(IFNα)和干扰素-β(IFNβ)的最初的I型干扰素生成细胞(Liu Y-J，Annu.Rev.Immunol.，2005：23，275-306)。

很多疾病、障碍与TLRs的异常有关，比如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌(basalcellcarcinoma)、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、溃疡性结肠炎、肝纤维化，HBV、黄病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。因此运用TLRs的激动剂治疗相关疾病是很有前景的。

由于TLR7和TLR8高度同源，因此TLR7配体，在大多数情况下也是TLR8配体。TLR8刺激主要诱导产生细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和趋化因子。干扰素α是治疗慢性乙型肝炎或丙型肝炎的主要药物之一，而TNF-α是一种促炎细胞因子，过多分泌可能导致严重的副作用。所以对TLR7和TLR8的选择性对于开发TLR7激动剂用于治疗病毒感染性疾病至关重要。

申请号为PCT/CN2017/113007(申请日：2017年11月27日)的申请中提供了一种TLR7激动剂，结构如下所示：

目前已有TLR7激动剂专利申请，包括WO2005025583、WO2007093901、WO2008011406、WO2009091032、WO2010077613、WO2010133882、WO2011031965、WO2012080730等。