[发明专利]精氨酸酶抑制剂

说明书

本文描述了作为ARG1和ARG2中的至少一种的抑制剂的化合物，以及包含该化合物的组合物和合成该化合物的方法。本文还描述了此类化合物和组合物在治疗多种疾病、病症和病状中的用途，所述疾病、病症和病状包括至少部分地由ARG1和ARG2介导的癌症和免疫相关病症。

相关申请的交叉引用

本申请依照35U.S.C.§119(e)要求2018年3月5日提交的美国临时申请号62/638,412的优先权，其出于所有目的通过引用整体并入本文。

对联邦政府赞助的研究和开发的发明权利的声明

不适用

参考在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录

不适用

发明背景

精氨酸酶在肝尿素循环中起着重要作用，将L-精氨酸代谢为L-鸟氨酸和尿素。此外，精氨酸酶已被证明可引起或参与炎症触发的免疫功能障碍、肿瘤免疫逃逸、传染病的免疫抑制和免疫病理学[Bronte V，Zanovello P(2005b).L-精氨酸代谢对免疫反应的调节.自然综述免疫学(Regulation of immune responses by L-arginine metabolism.NatRev Immunol)5：641-654]。

在人体中，存在两种精氨酸酶同工酶，即精氨酸酶I(ARG-1)和精氨酸酶II(ARG-2)。它们催化相同的生化反应，但在细胞表达、调控和亚细胞定位方面存在差异[Jenkinson等.(1996).精氨酸酶的比较性质(Comparative properties of arginases).CompBiochem Physiol B Biochem Mol Biol，114：107-132]。ARG-1会耗尽肿瘤微环境中的精氨酸，从而导致T细胞功能受损，例如停止增殖和分泌细胞因子。[Rodriguez等(2002).L-精氨酸调节T细胞受体CD3ζ链的表达(Regulation of T cell receptor CD3zeta chainexpression by L-arginine).J Biol Chem277：21123-21129；Munder，免疫系统中的精氨酸酶，英国药理学杂志(Arginase in the Immune System,British Journal ofPharmacology)(2009)158 638-651]。在患有各种癌症，包括胃癌、结肠癌、乳腺癌和肺癌的患者中发现了高水平的精氨酸酶[Suer等人(1999).精氨酸酶和鸟氨酸作为人非小细胞肺癌的标志物.癌生物化学和生物物理(Arginase and ornithine,as markers in humannon-small cell lung carcinoma.Cancer Biochem Biophys)17：125-31；Singh等人(2000年).人乳腺癌细胞系中的精氨酸酶活性：N(ω)-羟基-L-精氨酸选择性抑制细胞增殖并诱导MDA-MB-468细胞凋亡.癌症研究(N(omega)-hydroxy-L-arginine selectivelyinhibits cell proliferation and induces apoptosis in MDA-MB-468cells.CancerRes)60：3305-12]。

因此，本领域中需要精氨酸酶抑制剂。本发明解决了这种需要并且还提供了相关的优点。

发明内容

本发明涉及抑制精氨酸酶的化合物，以及包含该化合物的组合物(例如药物组合物)。这些化合物，包括它们的合成方法，以及组合物在后文详细描述。

本发明还涉及此类化合物和组合物在治疗和/或预防全部或部分通过精氨酸酶介导的多种疾病、病症和病状中的用途。这些疾病、病症和病况在本文的其他地方详细描述。除非另有说明，否则当本文中描述本发明化合物的用途时，应理解这些化合物可以是组合物(例如，药物组合物)的形式。