[发明专利]吡啶-2-基烷基氨基取代的羟肟酸及其用途

说明书

提供了式I化合物，其中X为NH或CH₂，Y为单键或‑CHR₅‑，R₁为H、C₁‑C₄烷基或C₁‑C₄羟烷基，R₂和R₂'各自独立为H，C₁‑C₄烷基或C₁‑C₄羟烷基，每个R₃独立地为H、卤素、‑CF₃、C₁‑C₄烷基或C₁‑C₄烷氧基、C₃全卤代烷基，每个R₄独立地为H、卤素或C₁‑C₄烷基，R₅为C₁‑C₄烷氧基，r是0至3的整数；以及p是0至3的整数。

相关申请

本申请要求于2018年3月12日提交的发明名称为吡啶-2-基烷基氨基取代的羟肟酸及其用途的美国临时专利申请62/641,620的权益。前述申请的全部内容，包括所有文本和表格，通过引用方式并入本文。

政府赞助声明

本发明是在美国国立卫生研究院、美国过敏与感染性疾病研究所授予的U01AI078067和R01 AI104586的政府资助下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

背景技术

本公开涉及开发用于治疗暴露于毒素的化合物和方法，所述毒素为例如来自炭疽芽孢杆菌(B.anthracis)的毒素。特别地，本公开涉及用作炭疽杆菌致死因子的抑制剂的异羟肟酸化合物，所述炭疽杆菌致死因子是炭疽芽孢杆菌产生的二元毒素的关键成分。

炭疽芽孢杆菌是革兰氏阳性、形成孢子的杆状细菌，其产生炭疽芽孢杆菌毒素并引起疾病炭疽(anthrax)。炭疽芽孢杆菌以两种形式存在：以活跃的生长细胞(称为繁殖体)或休眠孢子形式存在。当孢子进入哺乳动物宿主时，宿主的内部环境富含水、糖和氨基酸，会诱导孢子萌发成导致疾病的繁殖体细胞。(Helgason等人,Applied and EnvironmentalMicrobiology 2000,66,2627-2630；Weber等人,Antimicrob Agents and Chemotherapy1988,32,642-645；和Doganay等人,Scand.J.Inf.Dis.1991,23,333-335for furtherdiscussion of Bacillus anthracis.)

炭疽芽孢杆菌产生两种主要的外毒素。这些是由于三种分泌蛋白的结合产生的：一种受体结合成分，称为保护性抗原(PA)，以及两种酶成分，称为水肿因子(EF)和致死因子(LF)。(Mock等人,Annu.Rev.Microbiol.2001,55,647-71.)水肿因子(EF)和致死因子(LF)分别与保护性抗原(PA)结合形成两种二元毒素；水肿毒素(ET)和致死毒素(LT)。在疾病的早期阶段，这些毒素充当毒力因子并抑制宿主的免疫系统，从而使炭疽芽孢杆菌能够产生感染。(Moayeri等人,Mol.Aspects Med.2009,30,439)。在后期阶段，高水平的LT和ET会导致宿主死亡。在小鼠中的最新研究表明，心血管系统是LT的主要靶标，而肝脏是ET的主要靶标。(Liu,S.；等人.Nature 2013,501,63.)