[发明专利]抗-CD25抗体剂

说明书

本发明提供在结合人CD25的抗体中发现的抗体序列。特别地，本发明提供抗人CD25抗体的序列，其不阻断CD25与IL‑2的结合或IL‑2信号传导。包括此种序列的抗体及其抗原结合部分可用于药物组合物和治疗方法中，特别是用于治疗癌症。

技术领域

本发明涉及抗-CD25抗体，包含抗-CD25抗体的药物组合物和这些抗体的治疗用途。

背景技术

癌症免疫疗法涉及使用对象自身的免疫系统来治疗或预防癌症。免疫疗法利用癌细胞在其表面上通常具有可由免疫系统检测的细微不同的分子的事实。这些分子或癌症抗原为最常见的蛋白，但也包括诸如碳水化合物的分子。因此免疫疗法涉及诱导免疫系统经由这些靶抗原攻击肿瘤细胞。然而，恶性肿瘤(特别是实体瘤)可通过肿瘤细胞本身及由肿瘤微环境的组分介导的多种机制逃脱免疫监视。在后者中，通过调节性T细胞(Treg细胞或Treg)的肿瘤浸润，以及更具体地，效应物T细胞(Teff)对比Treg的不利平衡(即，Teff与Treg的较低比率)已被提议作为关键因子(Smyth M等人,2014)。

自其发现以来，已发现Treg在介导免疫稳态和促进外周耐受的建立和维持中至关重要。然而，在癌症的情形下，其作用更复杂。由于癌细胞表达自相关抗原和肿瘤相关抗原两者，因此Treg的存在(其试图抑制效应物细胞反应)可助力于肿瘤进展。因此，通常，Treg在已形成的肿瘤中的浸润代表有效抗肿瘤反应及治疗癌症的主要障碍之一。Treg采用的抑制机制被认为显著促进对当前疗法的限制或甚至是其失败，特别是依赖于诱导或增强抗肿瘤反应的免疫疗法(Onishi H等人；2012)。

已不断地证实Treg细胞促进鼠类模型中肿瘤的建立和进展并且证实其不存在导致肿瘤进展延迟(Elpek等人,2007；Golgher等人,2002；Jones等人,2002；Onizuka等人,1999；Shimizu等人,1999)。在人体内，通过Treg细胞的高肿瘤浸润及更重要的效应物T(Teff)细胞与Treg细胞的低比率与多种癌症中的不良结果相关联(Shang等人,2015)。相反地，高Teff/Treg细胞比率与对人及小鼠两者的免疫疗法的有利反应相关联(Hodi等人,2008；Quezada等人,2006)。尽管如此，清除肿瘤中的Treg是复杂的，且此领域中的临床前及临床研究的结果是不一致的，这主要是由于难以鉴别对Treg具有特异性的靶标。

CD25为用于实现Treg清除的潜在的分子靶标之一。实际上，CD25(也被称为白介素-2高亲和力受体α链(IL-2Rα))在Treg细胞上以较高水平进行组成型表达，且其不存在于T效应细胞上或以较低水平表达在T效应细胞上并且因此是有前景的Treg清除靶标。IL-2/CD25相互作用已经是鼠类模型中的若干研究的目标，其中大多数涉及大鼠抗鼠CD25抗体PC61的使用(Setiady Y等人,2010.)。此抗体的CD25结合和功能性活性已与由不同作者产生的一组单克隆抗体的活性进行了比较(Lowenthal J.W等人,1985.；Moreau,J.-L等人；Volk HD等人,1989；Dantal J等人,1991)。虽然原始研究证实了PC61的预防活性而非治疗活性，但当前研究显示此抗-CD25抗体的Fc优化形式引起肿瘤内Treg清除且在数种鼠类肿瘤模型中提供明显的治疗效益(Vargas A等人,2017)。

可利用的抗-CD25抗体(如PC61)阻断或抑制IL-2与CD25的结合，如同许多其他抗小鼠CD25抗体及大多数作为抗人CD25抗体被公开的抗体；参见例如WO2004/045512、WO2006/108670、WO1993/011238、WO1990/007861及WO2017/174331。例如，巴利昔单抗(basiliximab)及达克珠单抗(daclizumab)是抑制IL-2与CD25结合的抗人CD25抗体，且已被开发用于减少T效应细胞的活化(Queen C等人,1989及Bielekova B,2013)。巴利昔单抗是当前被批准用于移植物抗宿主病的嵌合小鼠-人CD25抗体，而达克珠单抗是被批准用于治疗多发性硬化的人源化CD25抗体。