[发明专利]法索拉西坦结晶形式

说明书

本公开涉及R‑法索拉西坦的结晶形式及其混合物。这样的结晶形式包括II型R‑法索拉西坦一水合物和R‑法索拉西坦的无水形式。本公开还包括无水形式的R‑法索拉西坦与I型R‑法索拉西坦一水合物和II型R‑法索拉西坦一水合物中的一种或多种的混合物。

本申请要求于2018年1月18日提交的美国临时申请号62/619,031；2018年5月7日提交的美国临时申请号62/668,108；以及2018年6月11日提交的美国临时申请号62/683,419的优先权；所有这些都通过引用整体并入。

最近，完成了一项基于精准医学的临床试验，报告了成功治疗在代谢型谷氨酸受体(mGluR)网络基因中具有至少一种遗传变异的受试者的注意力缺陷多动障碍(ADHD)。在该研究中，用法索拉西坦(NFC-1)成功治疗了在mGluR网络基因中具有遗传变异的受试者，在体外显示，法索拉西坦是所有类别的mGluR的非选择性激活剂(参见Hirouchi M,等人(2000)European Journal of Pharmacology 387:9–17；还参见WO2017/044491)。法索拉西坦也已成功治疗患有ADHD和22q11.2缺失综合症的患者(参见，例如，WO2017/044491)、患有焦虑症的患者(参见，例如，WO2017/044503)、患有行为障碍的患者(参见，例如，WO2017/044502)、患有Tourette's综合征的患者(参见例如WO2017/044497)，并建议用于治疗厌食症(参见例如PCT/US2017/050228)。法索拉西坦可以口服使用，并且迄今为止通常以一水合物的形式制备。法索拉西坦具有一个手性中心，已经以I型R-法索拉西坦一水合物的形式临床开发了R-对映异构体。我们确定了稳定的水合物形式(水合物I)，以及水合物的第二多晶型形式(水合物II)。使用特定条件，也可以分离出无水形式。

本文公开的所有参考文献通过引用整体并入本文。

本文公开了法索拉西坦的固体形式。可以使用各种光谱学和晶体学技术来表征化合物的固体形式，例如多晶型物、水合物、水合物的多晶型物或无水物。这些技术包括XRPD、单晶X射线、拉曼光谱、红外光谱和固态NMR光谱等。相同化合物的不同固体形式通常还表现出明显的热性能。可以通过诸如毛细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)等技术来分析热性能。这些技术可用于鉴定和表征这种固体形式。

技术数据可以以多种方式来表征固体形式。例如，从衍射仪输出的整个XRPD图可以用于表征这种固体形式，例如多晶型物、水合物、水合物的多晶型物或无水物。如果化合物具有两种或多种晶体结构，且每种晶体结构均为该化合物的多晶型物，则该化合物是多晶型的。但是，此类数据的较小子集也可能并且通常适用于此类表征。例如，可以这样使用来自这种图的一个或多个峰的集合。实际上，通常甚至单个XRPD峰也可以用于这种表征。当本文的固体形式或本文的固体形式的混合物由XRPD图的“一个或多个峰”表征并且列出了此类峰时，意味着所列出的峰的任何组合均可用于表征该固体形式例如多晶型物、水合物、水合物的多晶型物或无水物或其混合物。此外，实际上，XRPD图中还存在其他峰，这不会否定或限制表征。

类似地，其他技术的光谱子集可以单独使用，也可以与其他分析数据结合使用以进行表征。也可以使用DSC测量进行这种表征。

XRPD图是x-y图，x轴为°2θ(衍射角)，y轴为强度。图包含可用于表征固体形式的峰。通常用峰在x轴上的位置而不是y轴上的强度来表示和引用峰，因为峰强度可能对样品角度特别敏感(请参见Pharmaceutical Analysis,LeeWeb,pp.255-257(2003))。因此，药学领域的技术人员通常不使用强度来表征固体形式。