[发明专利]骨移植替代物及其制造方法

说明书

本发明涉及制备包含三维多孔结构的合成的生物可降解骨移植物的方法，用于所述方法的组分的配方，通过所述方法产生的合成的生物可降解骨移植物；以及包括使用所述骨移植物的手术方法。

技术领域

本发明涉及制备包含三维多孔结构的合成的生物可降解骨移植物的方法，用于所述方法的组分的配方，通过所述方法产生的合成的生物可降解骨移植物，以及包括使用所述骨移植物的治疗/手术方法。

背景技术

由骨肿瘤、疾病和创伤引起的骨缺损对整形外科和材料科学家来说是巨大的挑战。这类骨缺损导致骨结构中的空隙。骨通常可以完全再生，但是除非缺损空间很小，否则在生长过程中需要某些形式的支架来支撑它。因此，骨缺损的修复需要一种必须能够支持缺损部位的骨再生的空隙填充材料。骨组织再生需要生物活性支架或骨移植替代物来引导沉积新的骨基质以形成骨的功能性成骨细胞。支架的多孔结构模仿骨结构，对骨再生的成功至关重要。

用于骨移植的最合适的材料是从患者自身收集的骨组织。这称为自体(autologous)或自生(autogenous)骨移植物。然而，从患者收集自体骨移植物存在重大挑战。首先，患者的可用来收获自体骨移植物的可用供体部位是受限的。另外，自体骨移植物的收获需要额外的手术。已经表明，这种手术可以在供体部位引起发病。

同种异体骨移植物代表了替代选项，它们可以存储在骨库中，供以后使用，但不幸的是，同种异体骨移植物的可用性不仅受到限制，而且还具有通过病毒或细菌传播疾病的潜在风险。

已知通常在称为异种骨移植的过程中使用生物来源的材料来产生骨移植替代物，作为自体骨移植物的替代选项。可以使用诸如牛多孔脱矿质骨或脱矿质骨基质(demineralized bone matrix,DBM)等基质。但是，这些材料在植入患者体内时也存在疾病转移的风险以及免疫应答。已经采用去质子化和脱脂来降低抗原反应，但是已经证明这是以材料的骨诱导能力为代价的。

目前，可合成的钙基骨移植替代物(bone graft substitutes,BGS)，例如生物活性玻璃陶瓷、磷酸钙陶瓷(羟基磷灰石(HA)、β-磷酸三钙(TCP)或双相磷酸钙)可用于临床。这些材料具有生物相容性和骨传导性。在使用中，尽管尚未实现这些材料在再生方面的全部成功率，但已证明该材料可将再生性骨组织从缺损的周围引导向移植中心以填充并再生缺损。部分原因是连接孔和多孔结构对于有效的骨形成必不可少，但是陶瓷通常很脆，因此这些材料在不损害其机械性能的情况下不适合提供多孔结构。而且，有问题的是，这些材料有许多不是生物可降解的。例如，羟基磷灰石陶瓷不是生物可降解的：在临床试验中植入后的3-4年，β-磷酸三钙(β-TCP)几乎没有表现出吸收。由于移植物与宿主骨组织之间机械性能的差异，生物不可降解或生物降解缓慢的骨移植物可能会有产生应力的风险，并可能导致骨折。此外，在感染的情况下，体内残留的生物不可降解骨移植物可能是细菌生物膜形成的来源。

使用珊瑚作为骨移植替代物是众所周知的。坚硬的珊瑚由无数个被其分泌的碳酸钙“骨架”黏合在一起的珊瑚虫形成。珊瑚的结构类似于松质骨的结构。珊瑚还具有生物相容性，并且具有骨传导性和可吸收性，还可以使骨结构完全再生。然而，在世界许多地方，商业上可获得的珊瑚受到限制，其供应有限，它的生长非常缓慢，因此非常昂贵。美国专利8,936,638使用了在特殊环境中养殖珊瑚的技术，该环境中添加了硅、硅酸钙、镁和磷酸盐等营养物质，一旦珊瑚得以收获和加工，就可以增强骨形成。但是，在养殖的珊瑚准备好使用之前，这是一个漫长的过程。

因此，显而易见的是，由于以下因素之一或全部，当前的骨移植替代物不能完全令人满意：(1)资源有限；(2)过敏或疾病传播；(3)最佳孔径和连接性多孔结构；(4)合适的机械性能和/或(5)可控制的生物降解性能。因此，用于骨损伤修复和重建的骨移植替代物的需求并未得到满足，该替代物可以随着时间的推移而生物降解，仅将再生的骨留在其位置。材料可以生物降解而不在患者体内留下任何有毒残留物也很重要。同时，材料的结构必须在适当长的时期内保持存活以使骨完全再生。因此，除了生物可降解性本身之外，生物降解的时期也很重要。