[发明专利]用于治疗肿瘤和/或转移的抗GHFR抗体和HEGFR的组合

说明书

一种用于治疗患有肿瘤和/或转移的患者的抗HGFR抗体片段与人HGFR的细胞外部分的组合，其中：(i)抗HGFR抗体片段仅具有一个能够与人HGFR细胞外部分的表位结合的互补位，并且对HGFR具有拮抗活性，(ii)人HGFR的细胞外部分能够以稳定的方式结合HGF，并且在抗HGFR抗体片段识别的表位处包含至少一个氨基酸突变以阻止抗HGFR抗体片段与其结合，且(iii)抗HGFR抗体片段和人HGFR的细胞外部分适合于(a)以蛋白质形式或(b)以核酸形式施用于患者。

技术领域

本公开涉及用于治疗肿瘤和/或转移(优选转移)的治疗剂的新型组合。

背景技术

转移性扩散是基于癌细胞破坏细胞-细胞相互作用、通过细胞外基质迁移、在其起源部位以外的组织中存活和增殖的能力。这一复杂程序(称为“侵入性生长”)的生理对应部分是胚胎发生的基础，且也是伤口愈合和成人期器官再生的原因。侵入性生长受到特定细胞外信号的紧密调控，其中之一是肝细胞生长因子(HGF)，它是MET致癌基因编码的受体的配体。在异常激活的情况中，HGF/MET信号传导在广泛的人类恶性肿瘤中驱动肿瘤的发生、发展和转移。在少数事件中，MET表现为“驱动”致癌基因，且肿瘤细胞依赖于组成性MET信号传导来生长和存活(“MET成瘾”)。这种情况依赖于遗传损伤的存在，主要是基因拷贝数增加或(较少发生的)导致组成型非配体依赖性受体激活的突变²。在这种背景中，MET抑制剂的治疗非常有效，从而在体外诱导细胞增殖的阻断和细胞周期停滞和在体内肿瘤生长的抑制。配体和受体在相同细胞内的共表达是癌症为实现持续MET激活而利用的另一策略，并且主要在非上皮性人类癌症如骨肉瘤、成胶质细胞瘤和多发性骨髓瘤中被描述。然而，在大多数情况下，肿瘤中的MET异常激活源于由野生型基因的转录上调导致的受体过表达，从而触发癌细胞对配体刺激的敏化³。在后一种情况下，MET信号传导(其导致促侵入和抗细胞凋亡反应)被癌细胞用作绕过胁迫条件并增强恶性表型的策略(“MET权宜(MET expedience)”⁶)。在不存在特定遗传损伤的情况下，MET并非肿瘤生长绝对必要的，但配体的存在维持了受体激活，从而增强了恶性表型。最后，MET在成胶质细胞瘤中表现为癌症“干-祖”细胞的功能性标志物⁸，并在结肠直肠癌和乳腺癌中支持“干”表型^12，15。此外，已证明基质来源的HGF维持结肠直肠癌干细胞的WNT自我更新途径，并促进结肠癌起始细胞的增殖，从而触发对于抗EGFR疗法的抗性²⁷。

已经设计了且目前正在研究靶向MET或HGF的多种策略——小分子抑制剂、抗体或重组蛋白。其中，MvDN30抗体是单价嵌合Fab片段，其结合MET的细胞外结构域，从而诱导受体从细胞表面的蛋白水解切割(“脱落”)^21，28。DecoyMET是包含MET的整个细胞外区域的重组可溶性受体；且当通过慢病毒载体技术¹⁷或作为Fc融合蛋白^7，26表达时，其以高亲和力结合HGF并在体外和体内抑制配体驱动的生物学活性。如在大多数生物系统中，攻击信号转导链中的单一元素不太可能导致反应的完全关闭。因此，在MET的情况中，每个分子从不会达到100％的抑制，从而遗留对HGF刺激敏感的残余活性。

发明内容

本公开的目的是提供可用于治疗肿瘤患者的抗肿瘤剂的新型组合。

根据本发明，上述目的由于特别地在随后的权利要求中重现的主题得以实现，该权利要求被理解为构成本公开的组成部分。

本发明提供了抗肝细胞生长因子受体(HGFR)抗体片段与人HGFR的细胞外部分的组合，其用于治疗患有肿瘤和/或转移(优选转移)的患者，其中：

(i)抗HGFR抗体片段仅具有一个能够与人HGFR细胞外部分的表位结合的互补位，并且对HGFR具有拮抗活性，