[发明专利]用于与抗PD-1抗体组合的抗CD137抗体

说明书

本发明涉及这样的抗体，其结合人CD137且展示激动剂活性，并且可单独和与抗人PD‑1抗体、化学疗法和电离辐射组合用于治疗实体瘤和血液肿瘤。

本发明处于医药领域中。具体地，本发明涉及可以与针对人PD-1 (SEQ ID NO:27)的抗体组合的针对人CD137 (SEQ ID NO:1)的激动性抗体，包含此类激动性抗人CD137抗体或抗人PD-1抗体的组合物的组合，以及使用此类激动性抗人CD137抗体与抗人PD-1抗体的组合单独或与化疗和其他癌症治疗剂组合用于治疗实体和血液肿瘤的方法。

肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的检测和消除，其中一些机制包括操纵免疫检查点途径。免疫检查点途径参与自身耐受性维持和T细胞活化的调节，但癌细胞可以操纵这些途径以延长肿瘤存活。人程序性细胞死亡1 (PD-1)/人程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)途径是一种这种免疫检查点。人PD-1在T细胞上表达，并且已显示PD-L1或PD-L2与PD-1的结合抑制T细胞增殖和细胞因子产生。此外，已知一些肿瘤表达PD-L1和PD-L2，并且这种表达可以有助于抑制肿瘤内免疫应答。还已显示一些患者发展对抗PD-1治疗的适应性抗性，而一些则完全没有应答。

现在已知加强抗肿瘤免疫应答可以是癌症疗法的有效手段。在这方面，CD137(也称为4-1BB)属于TNF受体家族，并且在T细胞免疫应答的活化中起作用，诸如通过驱动T细胞增殖和效应子功能，抑制活化诱导的细胞死亡和促进免疫记忆。靶向CD137的激动剂抗体已在鼠肿瘤模型中显示作为单一疗法的前景(Melero. I. 等人, Nat. Med. (1997) 3(6):682-685)，然而，靶向人CD137的激动剂抗体尚未证明在人患者中作为单一疗法或联合疗法的足够的应答。在这方面，utomilumab (人CD137激动剂IgG2 mAb)(Fisher, T.M. 等人,Cancer Immunol. Immunother. (2012) 61:1721-1733)和urelumab(人源化CD137激动剂IgG4 mAb)(Segal, N.H. Clin. Cancer Res. (2017) 23(8):1929-1936)都没有获得监管批准用作单一疗法或与抗PD-1抗体的组合疗法。实际上，还没有批准靶向人CD137的激动性抗体用于人中的治疗用途。

尽管没有批准，但用于治疗晚期恶性黑色素瘤的伊匹单抗和urelumab的组合已被撤消(NCT00803374)。目前正在具有不适合顺铂的膀胱的肌肉侵入性尿路上皮癌的患者中研究与urelumab组合的尼沃单抗(NCT02845323)。还正在具有晚期实体瘤的患者中研究与派姆单抗组合的utomilumab (Tolcher等人, “Phase Ib Study of Utomilumab (PF-05082566), a 4-1BB/CD137 Agonist, in Combination with Pembrolizumab (MK-3475)in Patients with Advanced Solid Tumors”, Clin. Cancer Res. June 22, 2017 DOI:10.1158/1078-0432.CCR-17-1243)。因此，尽管研究继续，但目前需要改进的人抗体，其激动人CD137受体并促进稳健的抗癌免疫应答，但具有可以与抗PD-1抗体疗法组合的可接受的毒性概况。