[发明专利]4-氯代犬尿氨酸及中间体的合成

权利要求书

1.一种根据方案I的4-氯代犬尿氨酸(8)的对映体特异性制备方法，

方案I，其中

R为C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷芳基、芳基或杂芳基；

*表示不对称碳，其可以是单一对映异构体或对映异构体的混合物，其可以被始终保留；

PG是氨基保护基；

Ts是甲苯磺酰基；

R¹是NH₂、NH(PG)或NO₂；以及

X是Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；并且

包括以下步骤：

步骤1，在适当的反应条件下，使受保护的丝氨酸酯(1)与甲苯磺酰氯反应，以将所述受保护的丝氨酸酯转化为其相应的甲苯磺酸酯(2)，

步骤2，在惰性气氛下，在无光条件下，在合适的反应条件下，使甲苯磺酸酯(2)与碘化钠或碘化钾反应，以用碘化物置换甲苯磺酰基并形成相应的碘代中间体(3)，

步骤3，在无光条件下，在合适的反应条件下，将所述碘代中间体(3)原位转化为锌试剂(4)，并通过羰基化反应形成受保护的酯化合物(6)，使所述锌试剂(4)与化合物(5)在钯(0)催化剂[Pd]存在下，在合适的反应条件下反应，并同时通过连续的表面下CO添加和/或CO压力来保持持续溶解的CO浓度，

任选地纯化所述受保护的酯化合物(6)，以及

步骤4，在无光条件下，在合适的反应条件下，将所述受保护的酯化合物(6)脱保护，以除去任何保护基PG，并且当R¹为NO₂时，将NO₂基团还原为NH₂基团，以形成酯(7)，并在调节至酸性pH之后，在无光条件下，在不暴露于空气的情况下，在合适的反应条件下，将所述酯(7)脱保护，以形成4-氯代犬尿氨酸(8)，其中所述脱保护和还原反应在单个步骤或多个步骤中进行。

2.根据权利要求1所述的方法，还包括以下至少一项：

在步骤1中，存在催化量的4-二甲基氨基吡啶，并任选地分离和重结晶所述甲苯磺酸酯(2)；

在步骤2中，将反应混合物在水中水淬火以沉淀所述碘代中间体(3)，以及任选地使所述碘代中间体(3)重结晶；

在步骤3中，所述钯(0)催化剂[Pd]为Pd(0)四，其中CO压力为1psig至1,000psig；以及

在步骤4中，使用HCl的二氧六环溶液对所述受保护的酯化合物(6)进行脱保护，以除去任何保护基PG，并在无光条件下，在不暴露于空气或湿气的情况下分离酯(7)，以及在单独的脱保护步骤中，在调节至酸性pH之后，在12.0至12.5的pH下水解(7)以形成4-氯代犬尿氨酸(8)。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，还包括以下步骤：

作为pH调节，用酸水溶液使pH低于6.5，以游离酸从碱性溶液中分离出所述4-氯代犬尿氨酸(8)，

在pH低于2下将分离的游离酸(8)溶解在酸水溶液中，

通过将pH调节为4.5至6.5沉淀所述游离酸(8)，

收集沉淀的游离酸(8)，

干燥收集的游离酸(8)，以及

任选地，使用有机溶剂或有机溶剂混合物研磨收集的游离酸(8)，并干燥研磨的游离酸(8)。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中

R为C₁-C₆烷基；

PG是选自BOC、Fmoc、苄基、苯甲酰基、烷基胺、芳基胺、TFA和CBz的胺保护基；并且

X是I。

5.根据权利要求4所述的方法，其中

R为甲基，

PG为所述氨基保护基BOC，并且

X为I。