[发明专利]用作STING激动剂的含有2-氮杂-次黄嘌呤或6H-吡唑并[1,5-D][1,2,4]三嗪-7-酮的环状二核苷酸化合物

说明书

公开了式I的化合物，其中碱基、R¹和R²如权利要求1所定义，所述化合物为STING的调节剂。

技术领域

本发明涉及诱导细胞因子产生的新颖式I的环状二核苷酸化合物(“CDN”)及其药学上可接受的盐。此外，本发明涉及包含所述化合物的药物组合物及组合，且涉及其在用于治疗与STING(干扰素基因刺激物)相关或经STING调节的疾病的方法中的用途。特别是，本发明的药物组合物适用于治疗炎症、过敏性及自体免疫疾病、传染病、癌症且适用于作为疫苗佐剂。

背景技术

免疫系统的作用在于保护身体避免病原体及恶性细胞。然而，病毒及癌细胞会找到避开免疫系统的方式。因此，免疫疗法的目的为在免疫系统的特定细胞类型中引发抗原特异性免疫反应或再活化预先存在的反应来对抗病原侵入者或癌细胞。

免疫系统由若干专门谱系构成，可大致分成两个分支：先天性及后天性免疫系统。为得到成功的免疫反应，来自两个分支的谱系必须共同作用。先天性免疫系统的主要作用为对抗病原体或恶性细胞建立快速免疫反应，不同于后天性系统，其并非抗原特异性且持久的。除了直接杀灭病原体或转型细胞的外，先天性免疫系统亦活化且随后引导后天性免疫系统。抗原呈递细胞，例如树突状细胞，捕集抗原且以肽-主要组织兼容复合体(majorhistocompatibility complex；MHC)复合体的形式呈现抗原至淋巴组织中的T细胞。此抗原呈递与某些细胞因子的分泌一起引起抗原特异性效应子CD4及CD8 T细胞的活化及分化。通过抗原呈递细胞及其他细胞类型生成I型干扰素(IFN)视为T细胞活化中的关键事件，因为I型IFN的缺失会引起抗病毒感染或肿瘤细胞的T细胞依赖型免疫反应降低(Zitvogel等人，Nature Reviews Immunology 15，405-414，2015)。另一方面，癌症治疗期间I型IFN标记的存在与肿瘤浸润性T细胞的数目增加及潜在有利临床结果相关(Sistigu等人，NatureMedicine 20，1301-1309，2014)。

近期在小鼠中的研究显示，肿瘤微环境中的I型IFN的有效分泌及抗癌细胞的T细胞依赖型免疫反应的诱导依赖于接附蛋白干扰素基因刺激物(STING，亦称为Tmem173、MPYS、MITA、ERIS)的存在(Woo等人，Immunity41，5，830-842，2014；Corrales等人，CellReports 11，1018-1030，2015；Deng等人，Immunity 41，5，843-852，2014)。STING的缺失引起肿瘤微环境中的I型IFN含量降低及在若干肿瘤小鼠模型中的抗肿瘤作用降低的事实强调了I型IFN的存在的重要性。另一方面，STING的特异性活化引起提高的抗癌细胞的抗原特异性T细胞免疫反应。

STING属于核酸传感器家族且为用于胞溶质DNA信号传递的接附子(adaptor)。STING在其基本状态下为以其N端域锚定于ER中且C端域驻存在胞溶质中的二聚体的形式存在。环状二核苷酸(CDN)，由蛋白环GMP-AMP合成酶(cGAS)生成，为STING的天然配位体(Ablasser等人，Nature 498，380-384，2013)。CDN与STING的结合诱导构形变化，使得实现TANK结合激酶(TANK binding kinase；TBK1)与干扰素调节因子3(interferon regulatoryfactor3；IRF3)的结合及活化以及自ER至核周内体的再配置(Liu等人，Science 347，第6227期，2630-1-2630-14，2015)。通过TBK1的转录因子IRF3与NF-kB的磷酸化引起多个细胞因子，包括I型IFN，的表达。

鉴于I型IFN在若干恶性疾病(包括病毒感染)及癌症疗法中的重要性，治疗关注点在于允许STING的特异性活化的策略。

WO 2014/093936描述环状二核苷酸化合物，其特征在于具有两个嘌呤核碱基及两个典型3',5'磷酸二酯或硫代磷酸酯部分且诱导STING依赖型细胞因子生成。