[发明专利]修饰的环二核苷酸化合物

说明书

式(I)的化合物，其中碱基、R¹和R²如权利要求1中所定义，为STING的调节剂。

技术领域

本发明涉及新的修饰的式(I)的环二核苷酸化合物(“CDN”)及其药学上可接受的盐，其诱导细胞因子生成。此外，本发明涉及包含所述化合物的药物组合物及组合，以及其用于治疗与干扰素基因刺激物(Stimulator of Interferon Genes；STING)相关或经其调节的疾病的治疗中的用途。特别地，本发明的药物组合物适用于治疗炎症、过敏性及自身免疫疾病、传染病、癌症且适用于作为疫苗佐剂。

背景技术

免疫系统的作用为保护身体免受病原体及恶性细胞伤害。然而，病毒及癌细胞会设法避开免疫系统。因此免疫治疗的目的为在免疫系统的某些细胞类型中引发抗原特异性免疫反应或再活化预先存在的反应来对抗致病侵入者或癌细胞。

免疫系统由若干专用谱系构成，可大致分成两个分支：先天性及后天性免疫系统。为得到成功的免疫反应，来自两个分支的谱系必须共同作用。先天性免疫系统的主要作用为对抗病原体或恶性细胞建立快速免疫反应，不同于后天性系统，其不是抗原特异性且持久的。除了直接杀灭病原体或转化细胞之外，先天性免疫系统也活化且随后引导后天性免疫系统。抗原呈递细胞，诸如树突细胞，捕集抗原且以肽-主要组织相容性复合体(MHC)的复合体形式呈递抗原至淋巴组织中的T细胞。此抗原呈递与某些细胞因子的分泌一起引起抗原特异性效应子CD4及CD8 T细胞的活化及分化。通过抗原呈递细胞及其它细胞类型的I型干扰素(IFN)生成视为T细胞活化中的关键事件，因为I型IFN的缺失引起抗病毒感染或肿瘤细胞的T细胞依赖型免疫反应降低(Zitvogel等人，Nature Reviews Immunology 15，405-414，2015)。另一方面中，癌症治疗期间I型IFN标记的存在与肿瘤浸润性T细胞的数目增加及潜在有利临床结果相关(Sistigu等人，Nature Medicine 20，1301-1309，2014)。

近期在小鼠中的研究显示，肿瘤微环境中I型IFN的有效分泌及抗癌细胞的T细胞依赖型免疫反应的诱导依赖于衔接蛋白干扰素基因刺激物(STING，也称为Tmem173、MPYS、MITA、ERIS)的存在(Woo等人，Immunity 41，5，830-842，2014；Corrales等人，Cell Reports11，1018-1030，2015；Deng等人，Immunity 41，5，843-852，2014)。STING缺失引起肿瘤微环境中的I型IFN含量降低及在若干肿瘤小鼠模型中的抗肿瘤作用降低的事实强调了I型IFN存在的重要性。另一方面中，STING的特异性活化引起提高的抗癌细胞的抗原特异性T细胞免疫反应。

STING属于核酸传感器家族且为用于细胞溶质DNA信号传导的衔接子。STING在其基本状态下系以其N端结构域锚定在ER中且C-末端结构域位于细胞溶质中的二聚体形式存在。环二核苷酸(CDN)，由蛋白环GMP-AMP合成酶(cGAS)产生，为STING的天然配体(Ablasser等人，Nature 498，380-384，2013)。CDN与STING的结合诱导构象变化，使得实现TANK结合激酶(TBK1)与干扰素调节因子3(IRF3)的结合及活化以及自ER至核周内体的重定位(Liu等人，Science 347，Issue 6227，2630-1-2630-14，2015)。通过TBK1的转录因子IRF3与NF-kB的磷酸化引起多个细胞因子(包括I型IFN)的表达。

鉴于I型IFN在若干恶性肿瘤(包括病毒感染)及癌症疗法中的重要性，治疗关注点在于允许STING特异性活化的策略。

WO 2014/093936描述环二核苷酸化合物，其特征在于具有两个嘌呤核碱基及两个规范3',5'磷酸二酯或硫代磷酸酯部分且诱导STING依赖型细胞因子生成。

US 7,709,458描述环二核苷酸化合物，其特征在于具有两个嘌呤核碱基及两个规范3',5'磷酸二酯部分且可用于抑制癌细胞增殖或增加癌细胞凋亡，特别是对称细菌CDNc-二-GMP。