[发明专利]球形微粒

说明书

本发明涉及包含壁材料和至少一个包含气体和/或液体的空腔组成且在其表面上具有孔的球形微粒的组合物，其中所述球形微粒的平均粒径为10‑600μm，并且其中至少80％的其粒径不偏离组合物的微粒的平均粒径超过20％的那些微粒各自平均具有至少10个其直径为平均粒径的1/5000至1/5的孔，此外，这些孔的直径为至少20nm，其中壁材料由包含至少一种脂族‑芳族聚酯和至少一种附加聚合物的组合物组成，其中所述附加聚合物选自聚羟基脂肪酸、聚(对二噁烷酮)、聚酸酐、聚酰胺酯、多糖和蛋白质。本发明还涉及其制备方法和用途。

本发明涉及一种制备球形微粒的方法，可通过该方法获得的可填充的球形微粒及其用途。

微胶囊如多孔微粒用作活性物质的载体，所述活性物质因此可以更好地加工、配制或以受控方式释放。

因此，在医学领域中，已知用于受控释放活性化合物的基于生物聚合物的微粒。在“Acta Biomaterialia”10(2914)5090-5098中，描述了具有由乳酸和羟基乙酸(乙醇酸)的共聚物(PLGA)制成的骨架并且平均粒径为84μm的多孔微球。

Jian-Qing Hu等，“Journal of Central South University of Technology”，第18卷，第2期，(2011-04-01)，第337-342页描述了包含多官能氮丙啶作为胶囊核的微胶囊的制备。该类微胶囊是密封的，并且旨在通过破坏胶囊壁来根据需要释放交联剂。胶囊由w/o/w乳液形成，油相包含溶解在二氯甲烷中的聚酯，并且壁通过移除溶剂而形成。壁材料是由邻苯二甲酸二甲酯、乙二醇和1,3-丙二醇制成的聚酯。

DE 3428640教导了微孔粉状聚丙交酯的制备及其在活性化合物的受控施用中的用途。

此外，WO2015/070172教导了由PLGA制成的多孔微球，其孔已负载有蛋白质并且其孔通过加热而密封。加入碳酸镁或碳酸锌以改变pH值改进蛋白质的摄入。

此外，US 2005/0069591教导了由可生物降解的聚合物如PLGA制成的多孔微球，其通过双水/油/水乳液制备。随后使微球负载蛋白质。

EP 467 528教导了具有至多250μm的粒径和在其表面的孔的聚合物载体颗粒，其中最大孔尺寸为0.4μm。在这种情况下，载体颗粒的材料通过苯乙烯和马来酸酐/邻苯二甲酸酐/丙二醇的聚酯聚合而制备。聚酯在该自由基聚合中用作交联剂。在这种情况下，自由基聚合作为本体聚合进行，其中聚酯在苯乙烯中直接聚合。

现有技术的微孔聚合物通常负载有医学活性化合物或蛋白质，并且旨在以药物形式以受控方式施用。在这种情况下，不需要更长的储存。此外，该类物质是亲水的。

如果需要提供易于处理的形式，例如微粒形式的合成香料，则必须满足其他要求。该类微粒应具有良好的长期稳定性，即良好的保质期。为此，微粒本身必须对合成香料稳定，其当然通常是疏水的。

因此，本发明的一个目的是提供微粒，其可以容易地用合成香料填充并随后密封。所得合成香料制剂应具有良好的保质期。特别感兴趣的是可以用至少一种合成香料填充并且仅在一段潜伏期后释放这些合成香料的微粒。进一步感兴趣的是，在释放过程中保持合成香料的芳香特征。有利地，微粒应具有良好的可生物降解性，易于制备并且适于广泛的应用。

因此，发现了一种制备球形微粒的方法，其中

a)乳液由作为不连续相的成孔剂水溶液以及包含至少一种脂族-芳族聚酯和至少一种附加聚合物在水不混溶性溶剂中的溶液的连续相制备，其中所述附加聚合物选自聚羟基脂肪酸、聚(对二噁烷酮)、聚酸酐、聚酰胺酯、多糖和蛋白质，

b)使在a)中获得的w/o乳液在至少一种分散剂存在下在水中乳化，以得到具有平均尺寸为1-600μm的液滴的w/o/w乳液，并且在20-80℃的温度下移除水不混溶性溶剂，和

c)将方法步骤b)中形成的球形微粒分离出并任选地干燥。