[发明专利]用于递送胰岛素化合物的医用输注泵系统

说明书

本发明特别提供了医用输注泵系统，其包含泵和含有水性液体药物组合物的储器，所述水性液体药物组合物通过所述泵递送至哺乳动物，其中组合物包含(i)浓度为400U/mL或更高的胰岛素化合物，(ii)离子锌和(iii)非离子表面活性剂，并且其中所述泵以脉冲递送组合物，其中脉冲体积为0.5μL或更小。

发明领域

本发明特别地涉及用于递送在高强度组合物中的胰岛素化合物，特别是胰岛素或胰岛素类似物的高强度速效水性液体药物组合物的医用输注泵系统。此类系统适合用于治疗患有糖尿病，特别是1型糖尿病的个体。

发明背景

糖尿病是与血糖水平控制较差有关的代谢障碍，导致低血糖或高血糖。未治疗的糖尿病可导致严重的微血管和大血管并发症，包括冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风、糖尿病性肾病、神经病和视网膜病。两种主要类型的糖尿病是(i)由于胰不产生胰岛素引起的1型糖尿病，对于其通常的治疗是胰岛素替代治疗，和(ii)2型糖尿病，其中患者或者生成胰岛素不足或者具有胰岛素抗性，并且对于其治疗包括胰岛素增敏剂(例如二甲双胍或吡格列酮)、传统的胰岛素促分泌素(例如磺酰脲)、减少肾中葡萄糖吸收并且因此促进葡萄糖排泄的SGLT2抑制剂(例如达格列净(dapagliflozin)、坎格列净(canagliflozin)和恩格列净(empagliflozin))、刺激胰岛素从胰β细胞释放的GLP-1激动剂(例如艾塞那肽(exenatide)和度拉糖肽(dulaglutide))和抑制GLP-1的分解导致胰岛素分泌增加的DPPIV抑制剂(例如西他列汀(sitagliptin)或维格列汀(vildagliptin))。患有2型糖尿病的患者可能最终需要胰岛素替代治疗。

对于需要胰岛素替代治疗的患者，一系列治疗选择是可能的。最近，重组人胰岛素的使用已被具有修饰性质的胰岛素类似物所超越，所述具有修饰性质的胰岛素类似物例如比正常胰岛素作用更长或更快。因此，用于患者的常见方案包括在进餐时间周围接受由速效胰岛素补充的长效基础胰岛素。

胰岛素是由经由二硫键桥连接的两条链(A链和B链，长度分别为21和30个氨基酸)形成的肽激素。胰岛素通常在中性pH下以六聚体的形式存在，每个六聚体包含三个通过锌离子结合在一起的二聚体。已知胰岛素上的组氨酸残基参与与锌离子的相互作用。胰岛素以六聚体形式储存在体内，但是单体形式是活性形式。传统上，也已经在锌离子的存在下以六聚体形式配制胰岛素的治疗组合物。通常，每个胰岛素六聚体中约有三个锌阳离子。已经认识到六聚体形式比单体和二聚体形式从注射位点吸收慢得多。因此，如果将六聚体形式去稳定化，使得在注射后在皮下空间中锌结合的六聚体更快地解离成二聚体和单体，则可以获得胰岛素作用的更快起效。考虑到这一原理，已经基因工程化了三种胰岛素类似物。第一种是其中B链的残基28和29(分别为Pro和Lys)被颠倒的赖脯胰岛素第二种是其中B链的残基28(通常为Pro)被Asp代替的门冬胰岛素以及第三种是其中B链的残基3(通常为Asn)被Lys代替和B链的残基29(通常为Lys)被Glu代替的谷赖胰岛素

虽然现有的速效胰岛素类似物可以获得更快的起效，但是已经认识到，甚至更快的速效(“超速效”)胰岛素可以通过从胰岛素中完全去除锌阳离子来实现。不幸的是，六聚体解离的后果通常是严重损害胰岛素就物理稳定性(例如聚集稳定性)和化学稳定性(例如脱酰胺稳定性)方面而言的稳定性。例如，已知具有快速起效的单体胰岛素或胰岛素类似物聚集，并且变得非常快速地物理不稳定，这是因为经由胰岛素的单体形成不溶性聚集物。本领域中已经描述了解决该问题的多种方法：

US5,866,538(Norup)描述了化学稳定性优异的胰岛素制剂，其包含人胰岛素或其类似物或衍生物、甘油和/或甘露醇和5mM至100mM的卤化物(例如NaCl)。