[发明专利]取代的氧代吡啶衍生物

说明书

本发明涉及5‑({6‑氨基‑2‑[4‑(5‑氯‑2‑氰基苯基)‑5‑甲氧基‑2‑氧代吡啶‑1(2H)‑基]‑3‑甲基己酰基}氨基)吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑甲酰胺、其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途和其用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是心血管病症，优选血栓性或血栓栓塞性病症和水肿以及眼科病症的药物的用途、及其用于抑制对体外程序和分析测定的进行具有干扰性的血浆激肽释放酶活性的用途。

本发明涉及5-({6-氨基-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2 H)-基]-3-甲基己酰基}氨基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-甲酰胺、其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途和其用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是心血管病症，优选血栓性或血栓栓塞性病症和水肿以及眼科病症的药物的用途，及其用于抑制对体外程序（extracorporeal procedures）和分析测定的进行具有干扰性的血浆激肽释放酶活性的用途。

血液凝固是有助于迅速可靠地“密封”血管壁中的缺陷的生物体保护机制。由此，可以避免或保持最低失血。血管损伤后的止血主要通过凝血系统实现，其中触发血浆蛋白的酶促复杂反应级联。许多凝血因子参与这一过程，各因子在活化后将各自的下一无活性前体转化成其活性形式。在该级联结束时可溶纤维蛋白原转化成不可溶纤维蛋白，以致形成血块。

成为焦点的是，特别可在带负电荷的表面上激活凝血系统，带负电荷的表面不仅包括外来细胞（例如细菌）的表面结构，还包括人工表面，如人造血管、支架和体外循环。在该表面上，最初将因子XII（FXII）活化成因子XIIa，其随后将因子XI活化成因子XIa。此外，因子XIIa也将血浆激肽释放酶原（PPK）活化成血浆激肽释放酶（PK），这在增强回路（potentiation loop）中首先导致进一步的因子XII活化，总体上导致扩大凝血级联的开始。此外，PK是重要的释放舒缓激肽的蛋白酶，其因此尤其导致提高的内皮通透性。已经描述的另一些底物是肾素原和尿激酶原，它们的活化可能影响肾素-血管紧张素系统的调节过程和纤维蛋白溶解。PK的活化因此是凝结过程和炎性过程之间的重要联系。

凝血系统的不受控活化或活化过程的缺陷抑制可能导致在脉管（动脉、静脉、淋巴管）或心腔中形成局部血栓或栓塞。此外，全身高凝状态可能导致整个系统的血栓形成并在弥散性血管内凝血的情况下最终导致消耗性凝血病。在体外循环系统中，如在血液透析过程中以及在人造血管或人工心脏瓣膜和支架中也可能发生血栓栓塞性并发症。

血浆激肽释放酶（PK）与其它和提高的血管通透性或慢性炎性病相关的病症相关联，如在糖尿病视网膜病变、黄斑水肿和遗传性血管水肿或慢性炎性肠道病症中的情况那样。糖尿病视网膜病变主要由微血管缺失造成，其导致血管的基底膜增厚和血管化周细胞的损失，接着发生血管闭塞和视网膜缺血，这由于因此造成的视网膜缺氧而可能导致提高的血管通透性并随之形成黄斑水肿，和由于存在的所有过程而导致患者失明。在遗传性血管水肿（HAE）中，生理激肽释放酶抑制剂C1-酯酶抑制剂的形成减少导致不受控的血浆激肽释放酶活化，以造成炎症及暴发性水肿形成和剧痛。来自实验性动物模型的迹象表明，对血浆激肽释放酶的抑制抑制了提高的血管通透性，因此可防止形成黄斑水肿和/或糖尿病视网膜病变或可改善HAE的急性症状。口服血浆激肽释放酶抑制剂也可用于HAE的预防。

借助血浆激肽释放酶生成的激肽在慢性炎性肠道病症（CID）的进展中尤其具有致病作用。它们经由缓激肽受体活化的促炎作用诱发并增强疾病进展。对克罗恩氏病患者的研究显示肠上皮中的激肽释放酶浓度与肠炎症程度之间的相关性。在实验性动物研究中同样观察到激肽释放酶-激肽系统的活化。通过激肽释放酶抑制剂抑制缓激肽合成因此也可用于慢性炎性肠道病症的预防和/或治疗。

对许多病症而言，抗血栓和抗炎原理的组合对防止凝血和炎症相互增强也特别有吸引力。