[发明专利]某些化学实体、组合物和方法

说明书

本文描述了作为激酶抑制剂的化学实体、其多晶型物、药物组合物和癌症治疗方法。

交叉引用

本申请要求2018年2月8日提交的第62/628,194号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。

背景技术

至少有400种酶被鉴定为蛋白激酶。这些酶催化目标蛋白质底物的磷酸化。磷酸化通常是磷酸基团从ATP向蛋白质底物的转移反应。磷酸所转移到的目标底物中的特定结构是酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。因为这些氨基酸残基是磷酰基转移的目标结构，所以这些蛋白激酶通常被称为酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶。

在酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基处的磷酸化反应和抵消性磷酸酶反应参与不计其数的细胞过程，这些细胞过程是对不同细胞内信号的响应(通常通过细胞受体介导)、细胞功能的调节和细胞过程的激活或去活化的基础。一连串的蛋白激酶通常参与细胞内信号转导，并且对于这些细胞过程的实现是必要的。由于蛋白激酶普遍存在于这些过程中，可发现蛋白激酶作为质膜的必不可少的部分或作为细胞质酶或位于细胞核中，通常作为酶复合物的成分。在很多情况下，这些蛋白激酶是决定细胞过程在细胞内何处及何时发生的酶和结构蛋白复合物的必要元素。

因而，鉴定通过调节酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的活性来特异性地抑制信号转导和细胞增殖从而控制和调节异常的或不当的细胞增殖、分化或代谢的有效小化合物是所期望的。特别是，鉴定特异性抑制对导致癌症的过程而言必不可少的激酶功能的化合物将是有益的。

尽管通常最初评价这类化合物在溶解在溶液中时的活性，但固态特性如多形性也很重要。原料药如激酶抑制剂的多晶型形式可以具有不同的物理性质，包括熔点、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些性质可以直接影响加工或制造原料药和药物产品的能力。而且，这些性质的差异可以并且经常导致药物的不同多晶型形式的不同药代动力学谱。因此，多形性通常是受到对来自不同制造商的药药产品的“一致性”进行监管审查的重要因素。例如，多形性已在许多价值数百万美元甚至数十亿美元的药物如华法林钠、法莫替丁和雷尼替丁上得到评价。多形性会影响药物产品如激酶抑制剂的质量、安全性和/或功效。因此，仍然需要激酶抑制剂的多晶型物。本公开满足了这种需求，并且还提供了相关的优点。

发明内容

在一个方面，本公开提供了一种包含式I化合物的结晶形式的组合物：

在一些实施方案中，所述组合物包含式I化合物的结晶形式。在一些实施方案中，所述组合物可以在约40℃、75％相对湿度下储存约30天或更长的时间段，而没有显著降解或结晶形式改变。在一些实施方案中，所述组合物可以在约60℃下储存约30天或更长的时间段，而没有显著降解或结晶形式改变。

在一些实施方案中，所述结晶形式是式I化合物的多晶型物形式I。在一些实施方案中，所述多晶型物形式I的特征在于在21.4±0.2度、18.3±0.2度和22.7±0.2度2θ处包含峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，所述X射线粉末衍射图进一步包含选自13.5±0.2度、17.2±0.2度和5.0±0.2度2θ的至少一个峰。在一些实施方案中，所述X射线粉末衍射图进一步包含选自25.8±0.2度和23.6±0.2度2θ的至少一个峰。在一些实施方案中，所述X射线粉末衍射图在21.4±0.2度、18.3±0.2度、22.7±0.2度、13.5±0.2度、17.2±0.2度、5.0±0.2度、25.8±0.2度和23.6±0.2度2θ处包含峰。

在一些实施方案中，所述多晶型物形式I的特征在于包含约160-180℃范围内的吸热的差示扫描量热法(DSC)热谱图。在一些实施方案中，所述多晶型物形式I的熔点约为173℃。