[发明专利]用于治疗细胞因子相关的病症的JAK1通路抑制剂

说明书

本公开涉及JAK1通路抑制剂和其治疗细胞因子相关的疾病或病症，例如细胞因子释放综合征(CRS)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)、巨噬细胞活化综合征(MAS)和CAR‑T细胞相关性脑病综合征(CRES)的用途。

技术领域

本公开涉及JAK1通路抑制剂和其治疗细胞因子相关的疾病或病症的用途。

背景技术

细胞因子相关的疾病或病症的特征在于过度免疫活化并且包括细胞因子释放综合征(CRS)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)、巨噬细胞活化综合征(MAS)和CAR-T细胞相关性脑病综合征(CRES)。

细胞因子释放综合征(CRS)是由超生理水平的免疫活化所引起的炎性细胞因子过度产生的直接结果，并且显现为一系列临床症状，包括发烧、恶心、疲劳、肌痛、不适、低血压、缺氧、毛细血管渗漏，导致潜在的多器官毒性。

CRS是例如用于例如癌症的重病的基于免疫的疗法的有害副作用。可引起CRS的基于免疫的疗法包括针对癌症，施用单克隆抗体(mAb)和近年来施用过继性T细胞疗法。Lee等人Blood.2014,124(2):188-195。举例来说，嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法使用改变的T细胞来靶向癌症并且已经获得FDA批准，用于某些形式的难治性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)和儿科复发性淋巴母细胞性白血病(ALL)。

与CRS有关的细胞因子概况涵盖两种主要细胞来源：T淋巴细胞衍生的细胞因子，包括干扰素-γ(IFN)-γ、IL-2、IL-6、可溶性IL-6受体(IL-6R)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；和主要由单核细胞和/或巨噬细胞分泌的细胞因子，例如IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18和肿瘤坏死因子(TNF)-α。Xu XJ,Tang YM.Cancer Lett.2014；343:172-8。ZhangY.等人,Sci China Life Sci.2016；59:379-85。Brentjens R.等人,Mol Ther.2010；18:666-8。

对引起CRS的放大的细胞因子反应的调节可提供显著的临床益处。举例来说，托珠单抗(tocilizumab)是一种针对IL-6受体(IL-6R)的抗体，它降低了严重CRS的比率并且经FDA批准用于CRS。然而，托珠单抗的作用机制被限制在仅仅抗IL-6R上。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)是免疫活化过度或不受控制的另一综合征，其主要发生在出生至18月龄的婴儿，并且也可能发生在成人中。HLH可以是原发性(家族性)或继发性的，这意味着其发生在其它感染性、恶性、风湿性或代谢疾患的背景下。HLH症状包括血细胞减少、肝脾肿大和发烧。Schram,A.和Berliner,N.Blood.2005.125(19),2908-2914。

巨噬细胞活化综合征(MAS)在临床上呈现的方式类似于HLH(且甚至视为继发性或获得性HLH)并且是与感染、风湿性疾病或恶性病相关的炎症增加事件。Borgia,R.E.等人Arthritis Rheumatol.,2018,doi:10.1002/art.40417,公布前。MAS最初被描述为与幼年特发性关节炎相关，并且也逐渐被公认为是例如幼年发作型全身性红斑狼疮(cSLE)的其它疾病的并发症。Shimizu M.等人,Clin Immunol.2013年2月；146(2):73-6。MAS发展的特征是许多促炎性细胞因子大幅度增加，即细胞因子风暴。Borgia,R.E.等人ArthritisRheumatol.,2018,doi:10.1002/art.40417,公布前。MAS是危急生命的高死亡率疾患：一般在儿科自身免疫性疾病中达8％-22％，并在MAS并发cSLE中达10％-22％。Borgia,R.E.等人Arthritis Rheumatol.,2018,doi:10.1002/art.40417,公布前。