[发明专利]制备2,6-二烷基苯乙酸的方法

说明书

本发明涉及制备通式(I)的2，6‑二烷基苯乙酸的多阶段方法，通过使2，6‑二烷基溴苯与(1)镁，(2)甲酰胺，(3)酸反应，(4)使所得的苯甲醛氢化，(5)使所得的苯甲醇活化，(6)使经活化的苯甲醇氰化和(7)使所得的腈皂化来制备。

本发明涉及制备通式(I)的2，6-二烷基苯乙酸的方法。

通式(I)的2，6-二烷基苯乙酸是制备可专门用于在作物保护中防治害虫的生物活性化合物的重要中间体。它们尤其可用于制备杀虫、杀螨或除草的环状酮-烯醇(例如WO2006/089633)，其中相应的2，6-二烷基苯乙酰氯是由这些2，6-二烷基苯乙酸制备的。

已知制备2，6-二烷基苯乙酸的各种方法(例如，Bioorg.Med.Chem. 17(2009)4241-56；Chem.Eur.J.19(2013)7334-7；WO 2004/050607；WO 2010/104217；US20110039701；WO 2011/003530；WO 2011/089072； WO 2018/015489)。但是，这些方法并不完全令人满意。因此，例如在所述的一些方法中，收率并不令人满意或必须使用昂贵的试剂，例如钯催化剂，其结果是合成可能变得不经济。另外，对于制药或农业领域的活性成分的生产，要求将钯或其他重金属去除至非常低的容许残留量。使用敏感的过渡金属催化剂还必须使用高纯度的起始原料，否则可能容易发生催化剂失活(“中毒”)。

在不使用钯催化剂的情况下，制备2，6-二烷基苯乙酸的一种可能性包括，例如，首先从2，6-二烷基溴苯开始合成2，6-二烷基苯甲醛；将该醛氢化，得到相应的2，6-二烷基苯甲醇；将该苯甲醇转换成相应的2，6-二烷基苄卤；使苄卤与无机氰化物反应，得到相应的2，6-二烷基苯乙腈，然后水解2，6-二烷基苯乙腈，得到2，6-二烷基苯乙酸。

中间体化合物(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙腈的制备是已知的(WO 2001/23387)，其中4-氯-2，6-二甲基溴苯首先与丁基锂反应，然后与N，N- 二甲基甲酰胺反应，由此得到4-氯-2，6-二甲基苯甲醛；该醛通过硼氢化钠还原，得到4-氯-2，6-二甲基苯甲醇；该醇与亚硫酰氯反应，得到4-氯 -2，6-二甲基苄氯；然后利用氰化钠使该苄氯转换成(4-氯-2，6-二甲基苯基) 乙腈。

然而，在该方法中使用丁基锂和硼氢化钠是不利的，这两种物质都是昂贵的，而且在工业规模上难以操作(例如在与丁基锂的反应中，反应温度低至-100℃；Chem.Eur.J.2013，19，7334-7)。

还已知使用镁代替丁基锂，从而制备相应的2，6-二烷基苯基格氏化合物(例如，Chem.Eur.J.2014，20，6268-71；J.Med.Chem.2017，60， 1325-42)。然而，其中没有公开进一步得到2，6-二烷基苯乙酸的反应。

还已知(US 20110039701；WO 2010/104217)使2，6-二烷基苯基格氏化合物与多聚甲醛(paraformaldehyde)反应，由此直接制备相应的苯甲醇，并由所述苯甲醇制备相应的苄氯。然而，该方法的一个缺点是以这种方式制备的苯甲醇只能通过非常昂贵的措施来完全除去多聚甲醛。然而，这是绝对必要的，以避免在后续步骤中形成高度致癌的双(氯甲基)醚。

因此，仍然需要一种制备2，6-二烷基苯乙酸的改进方法。

因此，本发明涉及一种制备式(I)的2，6-二烷基苯乙酸的新方法。

其中

R¹和R²彼此独立地表示C₁-C₆烷基，

并且

R³表示氢、C₁-C₆烷基、氟或氯，