[发明专利]用于放射疗法和诊断成像的制剂和试剂盒

说明书

公开了用稳定剂诸如L‑甲硫氨酸和龙胆酸保护免受辐射分解的通式(II)的放射性药物化合物的水性制剂和试剂盒，其中所述化合物基于与放射性同位素诸如64‑铜配位并且与四嗪基团连接的sarcophagine配体，所述四嗪基团用于与具有功能反应性基团诸如反式环辛烯的肿瘤靶向抗体反应，制备所述放射性配体制剂的工艺及其用于放射成像、诊断和治疗癌症的用途。

领域

本发明涉及用于放射疗法和诊断成像的化合物的制剂和试剂盒。

背景

大环配体可以用作在诸如放射疗法的应用中的放射性药物，或者用作用于肿瘤或癌症的诊断配体。特别有用的是放射性标记的配体，该放射性标记的配体显示出用于选择性地靶向体内特定部位(例如，特定受体)的某种倾向，可以保留放射性同位素，并且随后将放射性同位素递送至期望的作用部位。这要求配体包含使放射性同位素络合的组分和靶向期望的部位的另外的组分。传统上，配体直接靶向特定部位，例如肿瘤或癌症部位特有的特定受体。这种直接靶向依赖于对特定的配体和受体特异性的配体和受体之间的相互作用，并且结合足够强。在配体不能强力地结合的情况下，配体(和伴随的放射性同位素)可以循环，使得放射性同位素对其他部位造成不希望的损伤。

与大环配体相关的已知问题是，它们可以是具有多个官能团和随后的反应中心的复杂的有机化合物。这可能意味着配体本身可以在特定的条件下分解并且变得无用。与配体本身相关的另一个问题是它在特定的溶剂中可以具有有限的溶解度。除了溶解度问题，配体也可能不稳定并且在特定的溶剂中分解。理想地，配体在药学上可接受的溶剂中是足够可溶的和稳定的，其中配体被施用用于治疗目的。即使配体在给定的溶剂中是足够稳定的和可溶的，与金属离子络合的配体也可能具有不同的性质，并且因此显示出不同的稳定性和溶解度概况。

在大环配体与作为放射性同位素的金属离子络合的情况下，这可能导致辐射分解(radiolysis)。这由放射性同位素的自发放射性衰变和随后的辐射释放造成，使得释放的能量可以足以引起键的断裂并且导致配体的破坏。除了降低络合的配体的整体功效之外，放射性同位素的释放还导致辐射递送至不希望的部位。

由于许多放射性药物被设计为肠胃外施用，即作为注射剂(injectable)并且通常作为溶液，配体本身必须可溶于药学上可接受的溶剂或载体。如本领域中已知的，特定化合物在任何给定溶剂中的溶解度可能是不可预测的。尽管特定化合物在特定溶剂中的溶解度可以是已知的，但是该化合物的类似物在不同溶剂体系中的溶解度可以相当不同。这然后给寻求开发化合物的制剂，并且尤其是药学上可接受的可注射制剂的人带来了额外的困难。

药物制剂通常包含一种或更多种以某种方式影响化合物的赋形剂，所述方式诸如增强化合物的溶解度或增加化合物在溶液中时的稳定性。可选择地，可以使用另外的赋形剂以为制剂提供其他特征，诸如防腐剂、缓冲剂及类似物。

尽管已经记录了配体-放射性同位素络合物的数千种制剂，但是不存在这样的预期，即在这样的制剂中使用的赋形剂将提供任何新开发的络合物所需的溶解度和生物利用度。此外，人们不能预期赋形剂的特定组合将进一步防止或最小化放射性同位素的解离或最小化辐射分解的发生。

因此，需要定制配体-放射性同位素络合物的期望的制剂，以便显示出与放射性同位素的辐射分解和解离相关的必要稳定性，同时也是药学上可接受的。本发明寻求解决与特定配体络合物相关的这些问题。

配体-放射性同位素络合物有效的时间理想地被最大化。这将需要在即将施用于患者之前制备包含配体-放射性同位素络合物的制剂。虽然这对于位于同步加速器或其他放射性同位素源附近的患者是可能的，但是对于许多其他患者，情况将不是这样。这些患者可能需要将形成物(formation)输送跨越巨大的距离，这减少了配体-放射性同位素络合物有效的时间。因此，对将配体-放射性同位素络合物提供到距离放射性同位素源相当远的设施的方式存在需求。

发明概述