[发明专利]氘代的低聚核苷酸及前体药物

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及一种氘代的低聚核苷酸及前体药物，具体而言，涉及式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、制备方法、药物组合物及医药用途，包括用于治疗乙型肝炎病毒感染、尤其是乙型肝炎病毒感染引起的肝脏疾病的用途。

技术领域

本申请涉及氘代的低聚核苷酸及前体药物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在预防或者治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病方面的用途。

背景技术

当前，慢性乙型病毒性肝炎不可治愈只能控制，目前已经认可三种抗HBV药物进行临床应用，包括α干扰素、一种遗传工程蛋白质和核苷类似物，但是通常存在抗药性的快速出现和与治疗有关的剂量限制的毒性问题。另外很多当前的药物受到吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)特性差的困扰，妨碍了它们更广泛的应用。ADME特性差也是候选药物在临床试验中失败的一大原因。

WO2007070598公开了一系列低聚核苷酸前体药物如SB 9200，在未经治疗无肝硬化的慢性乙肝患者中兼具安全性和抗病毒效用，但是仍需要进一步开发具有较好的溶解性，胃液中稳定，肠液及血浆中前药快速释放活性结构，体内较好的生物利用率、T_max及C_max，且具有一定的肝靶向性的新型化合物。

发明详述

本申请涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R¹选自其中R选自以下基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C_5-10芳基或5-10元杂芳基，所述R基团任选地被以下基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-NO₂、-CN、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-C(O)C_1-6烷基、-C(O)OC_1-6烷基、-CONHC_1-6烷基、-SH、-SC_1-6烷基；

R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸或R⁹分别独立地选自氢原子或氘原子；

R¹⁰选自CH₃、CH₂D、CHD₂或CD₃；

条件是式I化合物至少含有一个氘原子。