[发明专利]用于确认作为阿尔茨海默病的致病因子的颗粒蛋白、抑制颗粒蛋白的聚集和治疗阿尔茨海默病的组合物及方法

说明书

本发明提供用于抑制颗粒蛋白从无毒性低分子量形态聚集为毒性高分子量聚集形态和/或使高分子量聚集形态解离为低分子量形态的组合物。这种组合物典型地包含一种以上的活性化合物或制剂，这可在本申请中还被称为分解化合物。提供利用本申请中所记载的化合物及组合物，i)调节、抑制或防止颗粒蛋白和金属离子的相互作用的方法，ii)调节、抑制、防止颗粒蛋白的聚集或解离聚集的颗粒蛋白的方法，iii)减少或抑制细胞毒性的方法及iv)治疗或预防痴呆或阿尔茨海默病的方法及v)治疗或预防帕金森病和/或亨廷顿病的方法。

技术领域

以下包含可有用于理解本发明的信息。并不认定在此提供的信息为当前说明或所请求的发明的现有技术，或有关，或具体或默示提及的现有技术。

背景技术

据悉，阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)患者的脑具有被称为老年斑(senile plaque)的蛋白质聚集体，阿尔茨海默病患者的临床重症度与这些老年斑直接连接(Glass et al.,2010；Heneka et al.,2010,2015)。因此，用于寻找阿尔茨海默病的治疗法的过去努力的焦点主要放在这些老年斑的研究，努力研究出寻找老年斑的成分，或妨碍老年斑形成或妨碍构成老年斑的蛋白质成分的聚集来使已形成的老年斑破坏或减少的方法((Glass et al.,2010；Heneka et al.,2010,2015)。确认的老年斑的主要成分为β-淀粉样蛋白(beta-amyloid，Aβ)和颗粒蛋白(嗜铬粒蛋白(chromogranins)和分泌粒蛋白(secretograinins))(Heneka et al.,2010,2015,Willis et al.,2008,2011)。老年斑中发现的β-淀粉样蛋白由～42个氨基酸构成，相反，颗粒蛋白大部分由～430-700个氨基酸构成(Bartolomucci et al.,2011；Helle,2000；Taupenot et al.,2003)。

传统上，用于寻找阿尔茨海默病的治疗法的几乎所有努力未成功，而集中于β-淀粉样蛋白(Doody et al.,2014；Glass et al.,2010；Heneka et al.,2010,2015；Sallowayet al.,2014)。其结果，人类在无任何治疗的情况下无力地暴露在这致命的疾病中，与阿尔茨海默病的治疗相关的全年全球支出达到约1万亿美元。在严重的全球情况下，广泛努力约30年，当前在商品供应线中也无可消除这疾病的有望的药物(Doody et al.,2014；Salloway et al.,2014)。这种紧迫情况因用于寻找阿尔茨海默病治疗剂的全球努力的焦点主要放在作为老年斑的小成分的β-淀粉样蛋白的窄的接近方式而发生。

实际上，阿尔茨海默病的特征为在脑细胞外部的脑间质(brain interstitium)中存在有被熟知为老年斑的蛋白质聚集体(Glass et al.,2010；Heneka et al.,2010,2015)。老年斑由脑蛋白，即，颗粒蛋白和β-淀粉样蛋白的聚集体构成(Heneka et al.,2010,2015,Willis et al.,2008,2011)。其中，颗粒蛋白显著大于β-淀粉样蛋白，脑中更丰富(Bartolomucci et al.,2011；Helle,2000；Taupenot et al.,2003)。在本申请中，将聚集的颗粒蛋白识别为阿尔茨海默病的致病因子，确认金属离子起到阿尔茨海默病的辅因子(co-factor)的作用，不仅如此，指出当抑制由金属诱导的颗粒蛋白的聚集时，可预防阿尔茨海默病，至少部分进行治疗。因此，通常，报告用于抑制颗粒蛋白的聚集及聚集的颗粒蛋白的毒性的组合物及方法相关实验结果及发明。

现有技术文献

专利文献

韩国授权专利第1868343号

发明内容

要解决的问题