[发明专利]修饰抗体、及放射性金属标记抗体

说明书

本发明涉及在不使抗体功能降低的情况下，施予至患者后在肝脏内被容易地代谢、减少放射性核素向肝脏等器官的集聚的标记技术，并提供包含IgG抗体和与其结合的IgG结合肽的修饰抗体。IgG结合肽包含GPDCAYH(Xaa1)GELVWCTFH(式中，Xaa1为赖氨酸残基、半胱氨酸残基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基、2‑氨基辛二酸、或二氨基丙酸)等由13～17个氨基酸残基组成的氨基酸序列，在IgG结合肽的N末端，介由修饰接头而与下式(II‑1)表示的化合物于其赖氨酸残基的位置处连接。

技术领域

本发明涉及对IgG抗体的修饰及放射性金属标记。

背景技术

抗体由于其针对靶分子的特异性而在各种研究·开发中被用于靶分子的检测，医疗领域中，通过将可与癌症等的患部特异性结合的抗体用放射性核素标记并施予至体内来实施利用单光子发射计算机断层成像(Single Photon Emission Computed Tomography)(SPECT)、正电子发射断层成像(Positron Emission Tomography)(PET)的诊断，另外，用放射性核素标记的抗体作为用于治疗疾病的医药品也受到瞩目。

作为用放射性核素标记抗体的方法，将螯合化合物与抗体结合、并使该螯合化合物担载放射性金属元素的方法正在被使用(非专利文献1)。上述螯合化合物的结合迄今为止主要介由抗体所含的赖氨酸的氨基、半胱氨酸的巯基、及被活化的羧基等来进行，但即使其针对官能团具有特异性，也没有位点特异性，因此存在因对于抗体的抗原结合位点的修饰等而导致抗体活性降低的问题、难以控制结合化合物的数量等问题。

为了克服上述问题，已在使用以位点特异性方式引入了特定官能团的抗体，从而对抗体进行修饰。例如，通过利用基因工程修饰将非天然氨基酸(非专利文献2～4)、游离的半胱氨酸(非专利文献5～6)引入特定位点，从而能够实现特定位点处的修饰。虽然正在不断开发这样的位点特异性的抗体修饰技术，但多数情况下，需要以抗体工程的方式来修饰抗体自身，考虑到与该修饰相伴而使得抗体功能降低、开发成本高，不能必然认为是有利的方法。

因此，作为能够特异性且简便地修饰抗体的方法，提出了下述方法：通过将配体与针对IgG抗体的Fc结构域的特定位点具有结合性的IgG结合肽连接，使该IgG结合肽与抗体结合，从而无需改变抗体分子的序列，因此能够在不会导致与抗体分子的基因修饰相伴的功能降低的情况下利用放射性金属核素来标记IgG(专利文献1及2)。

另一方面，经放射性金属核素标记的低分子多肽在施予至生物体时，自施予早期起在肾脏中长期观察到放射活性，因此，将放射性金属标记抗体施予至生物体内时，存在肾脏的辐射暴露及肾损伤的可能性，但提出了通过使用特定的低分子多肽来使非特异性肾集聚减少的放射性标记化合物(专利文献3及4、非专利文献7及8)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2017/217347小册子

专利文献2：国际公开第WO2016/186206小册子

专利文献3：国际公开第WO2013/081091小册子

专利文献4：国际公开第2017/150549小册子

非专利文献

非专利文献1：Rodwell，J.D.等，Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America，1986，83，pp.2632-2636

非专利文献2：Axup，J.Y.等，Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America，2012，109，pp.16101-16106