[发明专利]造影剂的制备方法

说明书

描述了用于制备含有造影剂的药物制剂的方法，所述药物制剂含有作为造影剂的镧系元素，尤其是钆与大环螯合剂，尤其是DOTA的络合物。

技术领域

本发明涉及用于制备制剂的方法，所述制剂含有的大环螯合剂如DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)与镧系元素如钆的络合物和另外的碱，如L-赖氨酸或葡甲胺。

根据本发明能制备的制剂可以作为造影剂使用，尤其是用于磁共振(“MR”)。这种类型的制剂是已知的。

背景技术

例如已知由GUERBET(法国)以商标名“DOTAREM”销售的制剂。DOTAREM含有作为MR-造影剂的钆和DOTA的络合物(“钆特酸”)以及游离DOTA。

还已知用于制备含有镧系元素，尤其是钆，大环络合物如DOTA(＝1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N’,N”,N”’-四乙酸)的络合物，游离DOTA和碱，如葡甲胺的制剂的不同方法。

例如提及WO 2009/103744 A2和WO 2016/015066 A1。

根据WO 2009/103744 A2能获得的制剂以介于0.002与0.4％之间的mol/mol-量含有DOTA作为游离大环螯合剂。

由WO 2009/103744 A2和由WO 2016/015066 A1已知的方法不以等摩尔量，而是以过量的镧系元素或以过量的大环螯合剂使用镧系元素如钆和大环螯合剂如DOTA。在WO2009/103744 A2中公开了一种方法，其中以等摩尔(＝化学计量)量使用镧系元素和大环螯合剂，其在工业上不适用(WO 2009/103744 A2，第5页)。

由DE 10 2015 013 939 A1和由WO 2017/046694 A1已知用于制备钆特酸-葡甲胺的液体药物配制剂的方法，包括下述步骤：

a)在水中混合预定量的氧化钆、DOTA和葡甲胺，

b)通过添加DOTA或酸，将混合物的pH值调节至介于6.5与8.0之间的pH值，其中游离DOTA的量在0.0002至0.5％范围内和游离钆的含量小于0.02％。

然而，从WO 2017/046694 A1已知的方法并不排除制剂中存在高达200ppm的游离钆。

发明内容

本发明的任务在于提供用于制备能作为造影剂使用的制剂的简单和工业上可行的方法。

采用包括在独立权利要求中述及的步骤的方法解决了该任务。

根据本发明的方法的优选的和有利的实施方案是从属权利要求的主题。

能用于本发明范围内的大环螯合剂有利地选自下述螯合剂：DOTA、NOTA、DO3A、BT-DO3A、HPDO3A、PCTA、DOTAGA及其衍生物，并且特别优选为DOTA。这些螯合剂的化学式是已知的并且例如描述在WO 2007/042 504，第20至23页和WO 2003/011 115，第8至11页。

在本发明范围内，考虑所有镧系元素，尤其是钆、铕和镝，并且优选钆。

根据本发明能获得的制剂由于其游离大环螯合剂如DOTA的含量而有利的是，在任何情况下都确保制剂不含有或最高以低于20ppm的量含有游离的，即未与大环螯合剂络合的镧系元素，例如钆。

根据本发明的方法的有利之处在于，其可以不以大的耗费、以良好的收率和没有不利的副产物来进行。

尤其是，根据本发明的方法在一个可能的实施方案中允许该方法可以在制备钆特酸时采用等摩尔量的镧系元素如钆和大环螯合剂如DOTA以良好的收率和以工业规模进行。