[发明专利]使用中性粒细胞调节剂与免疫检查点调节剂的组合的癌症治疗

说明书

本公开提供了在对象中治疗癌症的方法。该方法包括在所述对象中测量选自下组的生物标记物的基础水平的步骤：肝细胞生长因子、中性粒细胞绝对计数、c‑Met+中性粒细胞和中性粒细胞与淋巴细胞的比率(NLR)。该方法还包括下述步骤：确定所述生物标记物的基础水平等于或高于阈值，或者确定施用免疫检查点调节剂后所述生物标记物的变化等于或高于阈值；和向所述对象施用c‑Met抑制剂和免疫检查点调节剂的组合。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年02月17日提交的美国临时专利申请号62/631,771和2018年11月08日提交的美国临时专利申请号62/757,729的优先权，其公开内容通过引用并入本申请。

发明领域

本发明总体上涉及癌症治疗。特别地，本发明涉及使用中性粒细胞调节剂与免疫检查点调节剂的组合治疗癌症的方法。

背景技术

调节患者自身免疫系统来对抗肿瘤的癌症免疫疗法突显了癌细胞进化以避免免疫监视机制(例如，通过增强对由癌症相关基因改变表达的肿瘤抗原的免疫耐受)的重要性。以针对PD-1、PD-L1或CTLA4的单克隆抗体为代表的几种免疫检查点抑制剂，已使越来越多种类的一些癌症患者产生了显著且持久的应答。然而，目前作为单一药物的免疫疗法(如PD-1或PD-L1阻断)在癌症患者中仅表现出有限的应答(参见，例如，Padmanee Sharma和James P.Allison,“Immune Checkpoint Targeting in Cancer Therapy:TowardCombination Strategies with Curative Potential”Cell(2015)161:205-214)。

为了扩展癌症免疫疗法的应用，已探索了调节免疫检查点途径活性的组合疗法。例如，已检测了c-Met抑制剂与PD-1抗体的组合(参见，例如，WO 2017/106810；Glodde等，Immunity(2017)47:789-802)。然而，对c-Met抑制剂与抗PD-1抗体联合治疗的反应性取决于背景(Glodde等，Immunity(2017)47:789-802)。因此，对开发新的方法来增加组合免疫疗法治疗癌症的反应性存在持续的需求。

发明内容

在一个方面中，本公开提供了一种治疗患有癌症的对象的方法。在一个实施方式中，所述方法包括：测量来自所述对象的样品中的选自下组的生物标记物的基础水平：肝细胞生长因子、中性粒细胞绝对计数、c-Met+中性粒细胞和中性粒细胞与淋巴细胞的比率(NLR)；确定所述生物标记物的所述基础水平等于或高于阈值；和向所述对象施用治疗有效量的中性粒细胞调节剂和免疫检查点调节剂的组合。

在另一个实施方式中，所述方法包括：测量所述对象中的选自下组的生物标记物的第一水平：肝细胞生长因子、中性粒细胞绝对计数、c-Met+中性粒细胞和NLR；在一段时间内向所述对象施用免疫检查点的调节剂；测量所述对象中的所述生物标记物的第二水平；确定所述生物标记物的所述第二水平与生物标记物的所述第一水平之间的差异等于或高于临界值；和向所述对象施用治疗有效量的中性粒细胞调节剂和免疫检查点调节剂的组合。

在又一个实施方式中，本公开的方法向所述对象施用治疗有效量的c-Met抑制剂和抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体的组合。

附图说明

图1A-1C说明了在MC-38同源结肠癌模型中c-Met抑制剂和抗PD-1抗体的组合的协同作用。图1A说明了实验设计。图1B说明了c-Met抑制剂(APL-101)和抗PD-1抗体的组合协同抑制肿瘤生长。图1C说明了单独或组合使用c-Met抑制剂和抗PD-1抗体的治疗不会影响所治疗小鼠的体重。