[发明专利]二甲基氧膦类化合物

说明书

本发明公开了一系列二甲膦氧类化合物在制备LRRK2激酶活性抑制剂相关药物中的应用，具体公开了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备LRRK2激酶活性抑制剂相关药物中的应用。

本申请主张如下优先权：

CN201810360120.0，申请日2018年4月20日。

技术领域

本发明涉及一系列二甲膦氧类化合物在制备LRRK2激酶活性抑制剂相关药物中的应用，具体涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备LRRK2激酶活性抑制剂相关药物中的应用。

背景技术

LRRK2激酶的突变及过表达越来越多地被证明是诱发神经退行性疾病的根本因素，以黑质区中多巴胺能神经元的选择性变性和细胞死亡为主要特征。影响着1％的65岁以上的人群，其中遗传性患者占发病人群的5-10％。该疾病的早期，最明显的症状表现为摇动，活动缓慢和行走困难。后期还会出现认知和行为问题，晚期通常会出现痴呆。

越来越多的证据显示富含亮氨酸重复序列的激酶2(LRRK2)突变与神经退行性疾病有不可分割的联系，LRRK2是一种在催化磷酸化和GTP-GDP水解中涉及的2527氨基酸蛋白。人类LRRK2mRNA的NCBI参与序列是NM_198578.2。证据显示，LRRK2在丝氨酸-129处磷酸化a-突触核蛋白，并且这一磷酸化形式构成路易体的重要部分。另外，已经显示LRRK2的功能结构域中的单核苷酸多肽性引起常见性且散发性神经退行性疾病。目前为止，研究人员已经在患有迟发型神经退行性疾病的家族中识别了超过20个LRRK2突变。例如G2019S突变与常染色体显性共分离，并且其在欧洲导致约6％的家庭性病例和3％散发性病例。G2019S突变发生在高度保守的激酶结构域，因此G2019S突变可能对激酶活性有影响。此外，在另一残基R1441上的氨基酸取代也与神经退行性疾病有关，并且显示提高了LRRK2激酶的活性。在转基因小鼠模型中的突变体LRRK2蛋白R1441G的过度表达与多巴胺释放减少有关，显示LRRK2抑制剂也能积极地调节多巴胺的释放并且在治疗以及多巴胺释放减少有关，显示LRRK2抑制剂也能积极地调节多巴胺的释放并且在治疗以降低的多巴胺水平为特征的疾病中具有潜在效用。相关的数据进一步显示了LRRK2激酶活性抑制剂也可用于治疗相关的神经变性疾病。

因此，开发有效的LRRK2激酶以及突变的LRRK2激酶的抑制剂成为目前治疗神经退行性疾病的一条重要的途径。本发明旨在发明一种可以高度对LRRK2激酶抑制的化合物，从而进一步发明可以很好的治疗神经退行性疾病的药物。

ACS Med.Chem.Lett.2015，6，584-589公开了化合物JH-II-127，属于LRRK2激酶抑制剂，其结构式如下所示：

J.Med.Chem.2012，55，9416-9433也公开了化合物GNE-7915，属于LRRK2激酶抑制剂，其结构式如下所示：

发明内容

本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R₁选自卤素、OH、NH₂和C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选被1、2或3个R_a取代；

W选自N，V选自C(R₃)；

或者，W选自C(R₃)，V选自N；

R₂选自H，R₃选自

或者，R₂选自R₃选自H；