[发明专利]卡巴他赛的制剂和组合物

说明书

本发明涉及一种组合物，所述组合物包含卡巴他赛或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和精氨酸或其药学上可接受的盐，其中在所述组合物中所述人血清白蛋白和所述卡巴他赛或其药学上可接受的盐的重量比不小于120:1。本申请还涉及制备一种组合物的方法，所述组合物包含卡巴他赛或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和精氨酸或其药学上可接受的盐。

技术领域

本文件涉及用于治疗增殖性疾病的制剂和组合物，更具体地涉及包含可用于治疗癌症的卡巴他赛(Cabazitaxel)和人血清白蛋白的制剂和组合物。

背景技术

许多用于肠胃外使用的药物不溶于水，因此用增溶剂、表面活性剂、溶剂和/或乳化剂进行配制，所述增溶剂、表面活性剂、溶剂和/或乳化剂在施用于患者时具有刺激性、致敏性或毒性。(参见例如Briggs等人，Anesthesis37,1099(1982)和Waugh等人，Am.J.Hosp.Pharmacists,48,1520(1991))。此外，这些药物中的许多，特别是静脉注射的那些药物，造成了不良副作用，诸如静脉刺激、静脉炎、注射时的烧灼感和疼痛、静脉血栓形成、外渗以及其他与施用有关的副作用。另外，往往制剂中存在的游离药物会在施用后引起疼痛或刺激。

紫杉烷类在各种实体瘤的治疗中起重要作用。卡巴他赛(商品名)是一种半合成的紫杉烷衍生物。它由Sanofi-Aventis开发，并于2010年6月17日获得美国FDA批准用于治疗激素抵抗性前列腺癌。卡巴他赛联合强的松(prednisone)是在基于卡巴他赛的治疗后用于激素抵抗性前列腺癌的治疗选项。JEVTANA是作为试剂盒供应的，所述试剂盒由以下物质组成：(a)JEVTANA注射剂，其含有60mg卡巴他赛和1.5mL聚山梨醇酯80；和(b)稀释剂，其含有约5.7mL的13％(W/W)乙醇。在施用前，需先将JEVTANA注射液与稀释剂混合，将卡巴他赛的量稀释至10mg/mL，然后再用0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液稀释以供用于输注。参见JEVTANA处方信息。

其他紫杉烷化合物包括卡巴他赛，所述卡巴他赛以进行市售的，并且被FDA批准用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、激素抵抗性前列腺癌、胃腺癌、和头颈部鳞状细胞癌。商购可得的卡巴他赛的临床静脉注射液是在每mL含有40mg卡巴他赛和1040mg聚山梨醇酯80的高度浓缩溶液中配制的。参见TAXOTERE处方信息。

由于JEVTANA和TAXOTERE中聚山梨醇酯80的存在，可能会导致严重的副作用。据报道，卡巴他赛施用与不可预测的(急性)超敏反应和积液潴留有关。(参见例如Trudeau ME等人，J Clin Oncol 1996；14:422-8，Piccart MJ等人，J Natl Cancer Inst 1995；87:676-81，Bruno R等人，J Clin Oncol 1998；16:187-96。)这些副作用部分归因于聚山梨醇酯80的存在。

为了减少聚山梨醇酯80引起的副作用，可以在每次服用JEVTANA之前用地塞米松治疗患者。地塞米松是一种类固醇，其抑制患者的免疫应答，这对处于化疗下的癌症患者是尤其有害的，所述处于化疗下的癌症患者的免疫力可能已经由于化疗治疗对健康细胞的破坏而受到了损害，会导致这些患者易受细菌和真菌感染。此外，尽管在接受JEVTANA治疗前，先服用了地塞米松治疗，但是患者仍可能报告有紫杉烷类化合物治疗引起的超敏性副作用。由于这些副作用，患者可能会停止紫杉烷类化合物治疗、跳过某次服用或以减少的剂量继续进一步治疗。

已经报道了不含聚山梨醇酯80的卡巴他赛的新制剂。WO2017/123760描述了包含卡巴他赛和人血清白蛋白的组合物和制剂。中国专利申请CN104490797A、CN104224750A、CN103393632A、CN106852911A和CN105727303A描述了卡巴他赛和白蛋白的纳米粒子组合物。

卡巴他赛的新型制剂需要进一步避免与当前市售的制剂有关的这些副作用、给药前要求以及患者不依从问题。

发明内容