[发明专利]用于治疗肌肉疾病的化合物和组合物

说明书

本发明涉及化合物和组合物以及它们作为用于改善骨的损伤、或骨的弱化、或骨的损失，或预防骨折的药物的应用。本文例示的是向受试者施用治疗有效剂量的(+)‑表儿茶素和/或(‑)‑表儿茶素或表儿茶素衍生物以改善骨的损伤、或骨的弱化、或骨的损失，或预防骨折。

本文公开了化合物和组合物及其作为药物的应用，该药物用于治疗、预防或逆转对骨骼肌或心肌的损伤，用于治疗或预防与骨骼肌或心肌的结构和功能有关的疾病，并且用于诱导骨骼肌或心肌的再生或重建，作为治疗人或动物受试者中与骨骼肌或心肌结构和功能的异常有关的疾病的手段。本文还公开了用于诊断骨骼肌或心肌损伤并且用于诊断设计成治疗、预防或逆转骨骼肌或心肌损伤的疗法的成功或失败的方法。

骨骼肌的力量和耐力对于抓握、携带、行走、跑步、携带或实现日常生活的许多功能是必需的。心肌的力量和耐力对于将氧气和营养物质最佳递送至包含血管的所有组织以及对于带走细胞代谢的废物是必需的。对骨骼肌或心肌的损伤或者与骨骼肌或心肌的异常结构或功能相关的疾病可使得日常生活的正常活动变得困难或不可能。

此外，骨骼肌的损伤或无力通常导致肌肉所附接的骨中的骨密度损失。在全身性肌无力的情况下，骨密度的降低可以是全身性的，这是被称为骨质疏松症的骨疾病的原因之一。骨形成或健康骨密度的维持是两个相对的细胞过程的最后结果。成骨细胞形成骨；它们来源于间充质细胞前体细胞。破骨细胞降解骨；它们由巨噬细胞前体形成。当骨重塑的这两种细胞组分不平衡时，会出现骨疾病。破骨细胞过度活化或成骨细胞生成受损会导致骨质疏松，这是骨极易断裂的状态(Raggatt,L等人，2010年，Cellular and molecularmechanisms of bone remodeling,J Biol Chem 285:25103-25108(骨重塑的细胞和分子机制，《生物化学杂志》，第285卷，第25103-25108页))。骨质疏松的另一个原因是用糖皮质激素进行长期抗炎治疗，糖皮质激素也会削弱肌肉。皮质类固醇诱导破骨细胞的活化并刺激成骨细胞的凋亡，从而将骨重塑的平衡向病理性骨折发生率增加的状态转移。目前的治疗在功效方面是有限的，并且主要由双膦酸酯和合成代谢剂(诸如特立帕肽)组成。这两类药物均具有显著的副作用和安全风险，从而导致患者对这些药剂的依从性差。对于安全且有效地治疗骨质疏松症的另外药剂存在显著的需求。

除了糖皮质激素之外，已知活化破骨细胞的其他因子包括转化生长因子β家族的成员，包括激活素A和肌肉生长抑制素。卵泡抑素是一种蛋白质，其在刺激肌肉再生方面可作为肌肉生长抑制素和激活素A的天然存在的抑制剂，从而预防或逆转与肌肉生长抑制素和激活素A相关联的肌肉萎缩。卵泡抑素已被证明能抑制激活素A介导的对破骨细胞生成调节剂NFATc1的刺激(Kajita,T等人，2018年，Mechansisms involved in enhancement ofosteoclast formation by activin-A,J Cell Biochem 119:6974-6985(活化素A增强破骨细胞形成所涉及的机制，《细胞生物化学杂志》，第119卷，第6974-6985页)；Kawao,N等人，2018年，Role of follistatin in muscle and bone alterations induced by gravitychange in mice,J cell Physiol233:1191-1201(卵泡抑素在小鼠重力变化诱导的肌肉和骨改变中的作用，《细胞生理学杂志》，第233卷，第1191-1201页))。

对骨骼肌或心肌损伤可能是由于对骨骼肌或心肌的结构和功能至关重要的蛋白质中的基因突变，血流不足或中断，由于关节损伤或炎症引起的不活动(如关节炎所见)，由于细胞代谢缺陷或血流不足而导致的过度暴露于氧化损伤，暴露于有毒的有机或无机物质(诸如升高的葡萄糖、重金属或炎性产物)，由于损伤或过度活动而导致的创伤或暴露于某些药物(诸如他汀类药物，皮质类固醇或化学疗法等)。与肌肉病症相关的炎性疾病的示例包括多肌炎、风湿性多肌痛和系统性红斑狼疮。