[发明专利]2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成方法

说明书

本发明提供了用于合成2‑[(2S)‑1‑氮杂双环[2.2.2]辛‑2‑基]‑6‑(3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)噻吩并[3,2‑d]嘧啶‑4(3H)‑酮或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合的方法和合成中间体，所述2‑[(2S)‑1‑氮杂双环[2.2.2]辛‑2‑基]‑6‑(3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)噻吩并[3,2‑d]嘧啶‑4(3H)‑酮或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合为Cdc7激酶抑制剂，可用于治疗细胞增殖的病症，特别是癌症以及与Cdc7活性相关的其它病症。

发明领域

本发明涉及化合物2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物XI)或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合的合成方法，其中化合物(XI)具有结构：

发明背景

美国专利第8,722,660 B2号公开了作为Cdc7的有效抑制剂的化合物。该化合物可用于体外和体内抑制Cdc7激酶活性，并可用于治疗细胞增殖的病症，特别是癌症。

美国专利第8,722,660 B2号另外公开了含有这些化合物的药物组合物，以及用于治疗或医治与Cdc7激酶相关的疾病、病症或疾患(包括增殖性疾病诸如癌症)的方法。

PCT公开WO2017/172565公开了化合物2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物和/或其互变异构体的晶形。

由于化合物XI的手性中心在酸性和碱性条件下容易差向异构化，因此其高效化学合成具有挑战性。因此，在上游的手性诱导或手性拆分是无效的。拆分外消旋化合物的手性柱色谱拆分法或非对映体盐拆分法通常用于获得手性化合物，但会导致显著的浪费。因此，强烈需要更有效的化学方法来制备化合物XI。

发明内容

一方面，本文描述了制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(XI)表示的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：

或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括转化以化合物(VIII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：

或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合的手性中心，以形成化合物(XI)或其盐、水合物或互变异构体或其组合。

另一方面，本文描述了制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(VI)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：

或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括：用包含甲酰胺和碱的混合物处理为以化合物(V)表示的3-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基羰基)氨基]-5-[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯的化合物：

或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，以形成化合物(VI)或其盐、水合物或互变异构体或其组合。

另一方面，本文描述了制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(VII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二盐酸盐：