[发明专利]细胞因子释放综合征等的改善剂

说明书

本发明提供针对细胞因子释放综合征、与自身免疫性疾病相关的副作用、巨噬细胞活化综合征、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症或朗格汉斯细胞组织细胞增生症的药物。本发明提供包含下述化学式I表示的化合物或其药学上允许的盐的药物，并且所述药物针对选自细胞因子释放综合征、与自身免疫性疾病相关的副作用、巨噬细胞活化综合征、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和朗格汉斯细胞组织细胞增生症中的至少1种，

技术领域

本发明涉及预防、治疗或改善细胞因子释放综合征、与自身免疫性疾病相关的副作用、巨噬细胞活化综合征、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症或朗格汉斯细胞组织细胞增生症的药剂。

背景技术

近年来，为了治疗癌症而尝试了被称为表达嵌合抗原受体(Chimeric antigenreceptor：CAR)的T细胞(CAR-T细胞)疗法、修饰T细胞受体(TCR)基因的T细胞(TCR-T细胞)疗法的治疗方法。此外，从体内发生的免疫系统的活化的观点出发，这种通过T细胞活化的癌症治疗与通过免疫检查点抑制剂进行的癌症治疗具有共通性。CAR-T细胞等细胞治疗方法是对从患者采集的T细胞实施表达具有靶标能力的CAR、特定TCR的基因修饰技术后，将其返回体内的自体T细胞治疗方法。表达CAR等的T细胞不仅杀死(杀伤活性(Killeractivity))包含表达靶标的癌症细胞的肿瘤细胞，而且通过反复暴露于抗原而高效地扩大功能性T细胞的增殖。此外，杀死的肿瘤细胞被破坏时游离的抗原通过被呈递至抗原呈递细胞而刺激内源性的T细胞并诱导活化。因此，CAR-T细胞一旦注入，就可在患者体内生长并增殖，促进免疫监视。

此外，免疫检查点抑制剂是通过与免疫检查点分子或其配体结合并阻碍免疫抑制信号的传达，来解除免疫检查点分子导致的癌症细胞识别T细胞的活化抑制的药剂。临床应用的主要免疫检查点抑制剂为抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T-lymphocyteassociated antigen，CTLA-4)抗体、抗程序性细胞死亡-1(Programmed cell death-1，PD-1)抗体、抗程序性死亡-1配体-1(Programmed death-1ligand-1，PD-L1)抗体等。

根据最近的研究进展可明确，被称为单核细胞、巨噬细胞的异常活化和该异常活化所伴随的组织损伤(MAS，也称为巨噬细胞活化综合征)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)等的骨病变和皮肤病变或全身内脏器官病变，随着T细胞的活化而出现症状。

在CAR-T细胞疗法的情况下，产生被称为细胞因子释放综合征(Cytokine-releasesyndrome：CRS)的问题(CRS毒性)。CRS是伴随发热、低血压、缺氧、脑水肿、神经变性等的血中细胞因子水平显著增加的状态。

由于向癌症患者移入CAR-T细胞时必然产生CRS毒性，因此在扩大CAR-T细胞的适用或试行方面，CRS毒性的控制极其重要⁴⁾(非专利文献1)。

通过CAR-T细胞进行的血液癌症细胞、癌症组织的识别和破坏的机制是明确的，但是关于CRS毒性的机制还有许多不清楚的地方。与CAR-T细胞疗法同时获批的白细胞介素(IL)-6R抗体(托珠单抗(Tocilizumab))可将CRS毒性控制在允许的范围内，由此，表明IL-6过度产生导致的正常组织的炎症的损伤机制为CRS毒性机制⁵⁾(非专利文献2)。

同样，在免疫检查点抑制剂的情况下，随着被称为与自身免疫性疾病相关的副作用(irAEs)的免疫亢进，也报道有炎症性的免疫反应在皮肤、消化系统、内分泌系统、神经系统等全身所有内脏器官中表达(非专利文献10、11)。认为治疗的根本在于停药和给药类固醇，但是预防和治疗该irAEs的药物还处于开发过程中，正在进行包含现有药剂的各种研究。