[发明专利]用于评估生化过滤器适合性的方法、检测内毒素存在的方法、从过滤器中洗出内毒素的方法

说明书

本公开的实施例包括用于检测过滤器中内毒素的存在的方法和系统。例如，本公开的实施例指的是在使用那些过滤器生产配制药物物质之前，通过检测含有天然来源的材料的过滤器中不需要的内毒素量来改进过程中控制的方法和系统。

相关文献的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119主张于2018年5月2日提交的美国临时专利申请No.62/665,721的优先权，其公开内容以引用方式全文并入于此。

技术领域

本公开一般涉及过滤筛选系统和方法，并且具体地涉及通过筛选过滤器是否存在毒素例如内毒素，和/或清洗过滤器中的内毒素来改进过程的方法和系统的实施例。

背景技术

细菌内毒素的控制在生物制剂药物生产和制造中是重要的，因为内毒素可引起患者的并发症(例如，引发免疫反应、引起败血症和/或败血性休克等)。内毒素可以包括在革兰氏阴性细菌的外膜成分中发现的脂多糖糖(LPS)，其可以在例如细胞生长、细胞分解或细胞死亡期间释放。LPS包括脂质成分即脂质A(其可能引起内毒素毒性)、寡糖核心和杂元多糖链(O-抗原)。O-抗原包括重复的寡糖，其可随细菌菌株和/或血清型而变化。LPS由于其脂质尾部而为疏水性，并且在弱酸性至碱性pH下具有净负电。LPS中疏水性和带负电特性的组合可以经由各种交互作用模式，使LPS结合许多不同类型的分子。

生物药物产品的制备可包括各种过滤过程。在某些情况下，过滤过程可包括使用天然来源的原料(例如，含有纤维素纤维、硅藻土(DE)和/或电荷修饰树脂的过滤器)。例如，可用于从细胞培养液中去除细胞碎片和胶体的收集型深层过滤器可包括来自植物、动物和矿物沉积物的材料。这些过滤器有可能将内毒素引入生物制剂制备过程。天然来源的原料(诸如这些过滤器)的供货商和/或销售商可以执行调节和/或减少其产品内的内毒素的过程。供货商和/或销售商还可以提供内毒素规格及其产品(例如，确认其产品中最大可接受或可容忍的内毒素量或浓度)。然而，这些规格可能不精确，并且在某些情况下，天然来源的原料的内毒素规格可能与这些材料(例如，制造生物药物的需求)的使用者的要求(例如，较不严格)不同。

生物药物产品制造商和/或分销商可以使用天然来源的原料(例如，具有天然来源成分的过滤器)来制备生物制剂，并且可以具有其自己的既定的过程来检测和/或去除生物制药产品中的内毒素。例如，监管要求(由诸如美国食品和药物管理局的监管机构提供)可能包括在其管辖范围内分发的药品必须符合的规范。此外，药物产品的制造商过程中控制(IPC)可能包括其他标准和协议，以确保满足和/或超越法规要求。例如，制造商的IPC可能要求测试每批次所制备的配制药物中的内毒素的存在和/或量，并丢弃遭污染的批次。虽然这些协议改善了药物产品的安全性，但是在制造过程的后期发现内毒素污染，可能不利地导致大量配制的药物和/或活性成分损失。

本文公开的系统和方法可以改善药物产品制造方法和系统的效率和/或生产率，并且可以解决上述的一个以上的问题。

发明内容

本公开的实施例可涉及用于评估多个过滤器用于生物纯化过程中的适合性的方法，该多个过滤器中的每一个包括天然来源的材料。该方法可包括：从多个过滤器中选择过滤器；使一定体积的缓冲溶液通过所选择的过滤器，其中当根据ASTM D1125测试时，该缓冲溶液在25℃具有至少约40mS/cm的电导率；执行测定以检测该缓冲溶液中内毒素的存在；基于测定的结果评估多个过滤器用于细胞培养过程中的适合性；以及以周期性的时间间隔重复选择、通过、执行和评估步骤。在一些实施例中，评估步骤可包括若缓冲溶液中的内毒素量低于已定阈值则允许多个过滤器中的至少一个用于生物纯化过程中，或者若缓冲溶液中的内毒素量高于已定阈值则拒绝多个过滤器用于生物纯化过程中。

本公开的一些实施方案可包括用于检测内毒素的存在的方法。该方法可包括使天然来源的材料与缓冲溶液接触，其中该天然来源的材料包括纤维素，且其中当根据ASTMD1125测试时，该缓冲溶液于25℃具有至少约40mS/cm的电导率；以及对缓冲溶液执行测定以检测该缓冲溶液中的内毒素。