[发明专利]一种药物组合物及其制药用途

说明书

一种用于治疗癌症的制剂，其包含雄激素受体信号传导抑制剂和Bcl‑2抑制剂，还可以包含BET蛋白抑制剂或磷酸肌醇3‑激酶抑制剂。

发明领域

本发明总体上涉及用于治疗癌症的方法。更具体地，本发明涉及治疗癌症的方法，例如，使用联合疗法。

背景技术的描述

前列腺癌是雄性激素激发的恶性肿瘤，雄激素受体(AR)代表主要的治疗靶标。然而，由于靶向肿瘤变得难以治疗并发展为去势(castration)抵抗性前列腺癌，因此包括化学去势和使用雄激素受体拮抗剂在内的雄激素剥夺疗法(ADT)取得的成效有限。尽管已经报道了很多导致去势抵抗的原理，但是对去势抵抗性前列腺癌细胞的起源或导致去势抵抗性前列腺癌的前列腺癌细胞异种亚群之间的相互作用仍然知之甚少。

旨在阐明人类前列腺癌前体细胞的20多种正常人前列腺上皮细胞株的分析确定，正常人类前列腺细胞是AR-PSA-CD44+2 1+CK5+CK18+祖细胞，它们表达干细胞标记物hTERT、p63，CD44和Bcl-2，并在体内再生前列腺。值得注意的是，这些祖细胞可以用雄激素受体、AKT和ERG的组合来转化，这表明这些细胞可以作为人类前列腺癌的起源细胞。另一方面，在小鼠前列腺中的谱系追踪研究表明，管腔细胞是优选的转化靶标。

我们已经使用细胞和异种移植模型检测了人前列腺癌的细胞异质性，并且已经鉴定出大于220种原发性人前列腺癌(HPCa)衍生的细胞和早期异种移植物(患者衍生的异种移植物)。这些研究证实，并非所有前列腺癌细胞在功能上都是相同的。例如，具有干细胞基因表达谱的前列腺癌细胞亚群，也称为前列腺癌干细胞(PCSCs)，具有增强致瘤性和转移潜力的能力。有趣的是，缺乏分化标记物前列腺特异性抗原(PSA^-/lo)的前列腺癌细胞群具有长期去势抵抗性肿瘤的特性。这些细胞中有一小部分(5-18％)经历了不对称细胞分裂(ACD)，这是成体干细胞的基本特征。PSA^-/loPCa细胞进一步丰富了表观遗传学特征，例如二价染色质结构域，这是干细胞的另一个成熟特征。从临床角度来看，这一点很重要，因为PSA^-/lo前列腺癌细胞是异质的，并且可以在雄激素消融个体中启动强大的肿瘤再生，并在持续去势期间介导肿瘤复发，从而作为去势抵抗性前列腺癌的起源细胞。

报道的许多前列腺癌干细胞具有低的雄激素受体(AR^-/lo)表达，从而使其对雄激素剥夺疗法具有固有的抗性。例如，PSA^-/l10 PCSC群体在AR^-/l10细胞中高度富集，并容易繁殖去势抵抗性前列腺癌。还有其他研究表明，前列腺癌干细胞表型是由STAT3依赖性雄激素受体的丢失诱导的，这意味着通过STAT3和受体酪氨酸激酶，RAS/MAPK，PBK/PTEN/AKT/mTOR发出的信号传导都可能通过对大量前列腺癌干细胞进行重编程来调节前列腺癌和去势抵抗。