[发明专利]有机化合物

说明书

本发明涉及本文所述的游离、固体、药学上可接受的盐和/或基本上纯形式的特定氘取代的杂环稠合γ‑咔啉类化合物、其药物组合物，以及在治疗涉及5‑HT_2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或涉及多巴胺D₁和D₂受体信号传导系统的途径的疾病中和/或μ‑阿片受体的疾病中的使用方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求了2018年3月23日提交的美国临时申请No.62/647,488的优先权，通过引用将该文献中的内容完整地合并入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及如本文所述的游离形式的、固体、药学上可接受的盐形式的和/或基本上纯的形式的特定的氘代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物、其药物组合物和用于治疗疾病的方法，所述疾病涉及：5-HT_2A受体、血清素转运蛋白(SERT)、涉及多巴胺D₁/D₂受体信号传导系统的途径和/或μ-阿片受体，例如诸如以下的疾病或障碍：焦虑、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、与疼痛相关的病症(包括头部疼痛、神经性疼痛和作为紧急止痛药)、纤维肌痛、慢性疲劳、社交恐怖、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖；抑郁和例如与精神病或帕金森病相关的心境障碍；精神病例如与抑郁相关的精神分裂症；双相性精神障碍；药物依赖例如阿片依赖和酒精依赖、药物戒断症状、强迫性人格障碍(OCD)和相关障碍；和其它精神病学和神经病学病症；且本发明还涉及与其它活性剂的组合。在一些实施方案中，所述疾病或障碍可以包括治疗抗性抑郁症、可卡因依赖和/或苯丙胺依赖。

发明背景

已知取代的杂环稠合的γ-咔啉在治疗中枢神经系统障碍中是5-HT₂受体特别是5-HT_2A受体的激动剂或拮抗剂。这些化合物已在美国专利No.6,548,493；7,238,690；6,552,017；6,713,471；7,183,282；U.S.RE39680和U.S.RE39679中，作为可用于治疗与5-HT_2A受体调节相关的疾病的新型化合物，例如肥胖症、焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、与头疼相关的病症、社交恐惧症、胃肠道疾病，例如胃肠道运动功能障碍和肥胖症。美国专利公开2010/113781和2004/209864也公开了制备取代的杂环稠合的γ-咔啉的方法，以及这些γ-咔啉作为血清素激动剂和拮抗剂的用途，可用于控制和预防中枢神经系统障碍，例如成瘾行为和睡眠障碍。

此外，US 2011/071080公开了特定取代的杂环稠合的γ-咔啉在治疗精神病和抑郁症以及患有精神病帕金森病患者中的睡眠、抑郁和/或情绪障碍的组合中的用途。除了与精神病和/或抑郁症有关的疾病外，该专利申请还公开并要求保护这些化合物以低剂量选择性拮抗5-HT_2A受体的用途，但不影响或最小化影响多巴胺D₂，由此用于治疗睡眠障碍，没有与多巴胺D₂途径的高占用率相关的副作用或与常规镇静-催眠药(例如苯二氮卓类药物)相关的其他途径(例如GABA_A受体)的副作用，包括但不限于发生药物依赖性、肌肉张力低下、虚弱、头痛、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐、上腹不适、腹泻、关节痛和胸痛。US 2011/112105还公开了制备这些取代的杂环稠合的γ-咔啉的甲苯磺酸加成盐晶体的方法。

相关出版物WO 2017/132408和US 2017/319586公开了上述出版物中公开的化合物的新颖的氧代-代谢物。这些新的氧代-代谢物保留了母体化合物的许多独特药理活性，包括血清素受体抑制、SERT抑制和多巴胺受体调节。然而，发现这些氧代-代谢物也意外地对μ-阿片受体具有明显的活性。