[发明专利]包含齐多夫定和抗微生物化合物的组合

说明书

本发明提供了一种组合，其包含齐多夫定或其药学上可接受的衍生物和选自硝基呋喃妥因、美西林、磷霉素、头孢氨苄和法罗培南的抗微生物化合物或其药学上可接受的衍生物或前药。这些组合特别可用于治疗微生物感染。

技术领域

本发明涉及齐多夫定或其药学上可接受的衍生物与选自本文所限定的组的抗生素化合物或其药学上可接受的衍生物或前药的组合。本发明还涉及这些组合用于治疗微生物感染的用途。特别地，本发明涉及这样的组合用于杀死与微生物感染(例如革兰氏阴性细菌感染，包括尿路感染)相关的增殖(即，对数期)微生物的用途。

背景技术

在引进抗生素之前，患有急性微生物感染(例如结核或肺炎)的患者具有低存活几率。例如，结核的死亡率为大约50%。虽然在二十世纪40年代和二十世纪50年代抗微生物剂的引进迅速改变了这一情景，但细菌已通过逐渐获得对常用抗生素的抗性来响应。现在，世界各国都有抗生素耐药细菌。

实际上，多于70%的在美国导致医院内获得性感染的细菌耐受至少一种通常用来与感染作斗争的主要抗微生物剂的(Nature Reviews, Drug Discovery, 1, 895-910(2002))。因此，世界卫生组织已经将抗微生物耐药性分类为“严重威胁[，其]不再是未来的预测，它正在世界上的每个地区发生，并且具有影响任何国家的任何年龄的任何人的潜力”(“Antimicrobial resistance: global report on surveillance”，世界卫生组织，2014年4月)。

一组面临严重耐药性问题的抗生素是用于治疗尿路感染或UTI的化合物。在英国公共卫生部的最近报道中，注意到抗微生物耐药性在2016年NHS实验室中鉴定的细菌引起的超过1百万的尿路感染(UTI)中是常见的(«English Surveillance Programme forAntimicrobial Utilisation and Resistance (ESPAUR)» (2017))。

因此迫切需要引起尿路感染的耐药菌的不断增长的问题的解决方案。

在大多数情况下，UTI用短期口服抗生素(如甲氧苄啶、硝基呋喃妥因或磷霉素)治疗。也可使用头孢氨苄以及美西林(mecillinam)或其口服活性前药匹美西林(pivmecillinam)、法罗培南和硝羟喹啉(nitroxoline, 5-硝基-8-羟基喹啉)。

令人惊奇并且对于在治疗尿路感染中对抗微生物耐药性具有巨大的重要性的是，申请人已经发现抗逆转录病毒药物齐多夫定与某些尿路抗生素(即，硝基呋喃妥因、美西林、磷霉素、头孢氨苄和法罗培南)具有协同作用。换句话说，在所述剂量水平下，组合具有比每种药剂的预期加和作用更大的生物活性。

齐多夫定(AZT)是核苷类似物逆转录酶抑制剂，是一种用于治疗HIV/AIDS感染的抗逆转录病毒药物。除了其抗逆转录病毒活性外，已经用革兰氏阴性细菌感染的实验模型在体外和体内都证实了齐多夫定(AZT)的抗菌作用(Hermann等，Antimicrob AgentsChemther. 1992年5月；36(5): 1081-1085)。还有关于在与抗生素庆大霉素组合时齐多夫定具有作为抗微生物剂的活性的报道(Doléans-Jordheim A.等，Eur J Clin MicrobiolInfect Dis. 2011年10月；30(10):1249-56)。

WO2014/147405描述了齐多夫定与选自粘菌素和多粘菌素B的多粘菌素组合用于治疗微生物感染的用途。WO2015/114340描述了齐多夫定与选自粘菌素或多粘菌素B的多粘菌素、选自利福平、利福喷汀或利福布汀的抗结核抗生素和任选的胡椒碱组合用于治疗微生物感染的用途。WO2018/011562描述了包含齐多夫定和碳青霉烯类、任选连同选自多粘菌素B和多粘菌素E的多粘菌素的组合。