[发明专利]利用基于蜂毒肽的细胞凋亡诱导肽的M2型肿瘤相关巨噬细胞的靶向

说明书

本发明涉及由蜂毒肽与抗癌剂结合而成的蜂毒肽‑抗癌剂偶联物以及通过连接蜂毒肽及抗癌剂来制备蜂毒肽‑抗癌剂偶联物的方法。本发明的偶联物作为靶向M2型肿瘤相关TAM的抗癌物质，具有选择性筛选M2型肿瘤相关TAM的优秀的效果，因此，今后将会适用为靶向M2型肿瘤相关巨噬细胞的药物传递用途。

技术领域

本发明涉及由蜂毒肽(melittin)与抗癌剂结合而成的蜂毒肽-抗癌剂偶联物，更具体地，涉及本发明的组合物在不影响M1型肿瘤相关巨噬细胞及癌细胞的情况下仅抑制M2型肿瘤相关巨噬细胞的蜂毒肽-抗癌剂偶联物及其制备方法。

背景技术

肿瘤相关巨噬细胞为几乎可在所有组织中发现的重要的先天性免疫细胞，起源于骨髓并在血液中循环，通过血管外流出来在组织中分化。这种肿瘤相关巨噬细胞分类为肿瘤抑制M1型巨噬细胞或肿瘤支持M2型巨噬细胞等两种表现型。M1型巨噬细胞具有指示抗原的强大的能力，通常由干扰素-γ、脂肪糖类(LPS)、肿瘤坏死因子(TNF)-α活性化，具有促炎作用及杀菌作用。

M2型巨噬细胞通过释放多种细胞外基质成分、血管新生及趋化因子来促进免疫抑制、肿瘤形成及血管形成。通常，M2型巨噬细胞由IL-4和IL-13诱导，且表达如精氨酸酶-1、甘露糖(mannose，MMR，CD206)、清道夫受体(SR-A，CD204)等只有M2才具有的独特的标志物，因此与M1型巨噬细胞具有区别。

蜂毒肽(Melittin)为蜜蜂(Apis mellifera L.)的蜂毒的主要成分，是具有26个氨基残基的两亲性肽。蜂毒肽具有如气孔形成、融合及囊泡形成等膜扰动(perturbing)效果。蜂毒肽由于具有抑制针对肿瘤细胞的细胞毒性及细胞生长或诱导细胞凋亡及坏死的能力而用于肿瘤-携带鼠研究中(Cancer Immunol Immunother.2004；53:411-421.)。

并且，作为利用以往的蜂毒肽的技术，公知为含有蜂毒肽的动脉硬化治疗用组合物(公开号：10-2011-0117789)、包含蜂毒肽的用于抑制成纤维细胞样滑膜细胞的活性的组合物(公开号：10-2011-0117788)等。

另一方面，确认了利用蜂毒肽选择性凋亡M2型巨噬细胞的药学组合物(公开号：10-2019-0021765)，但尚未公开将其作为结合结合配偶体的M2靶向药学组合物。对此，本发明人制备由蜂毒肽与抗癌剂结合而成的偶联物，并确认蜂毒肽在肿瘤小鼠模型中在不影响作为M1型肿瘤相关巨噬细胞的CD86+肿瘤相关巨噬细胞及癌细胞的情况下仅抑制作为M2型肿瘤相关巨噬细胞的CD206+肿瘤相关巨噬细胞，从而完成了由以往的抗癌剂引起的副作用显著降低的本发明。

发明内容

技术问题

本发明的目的在于，提供由蜂毒肽与抗癌剂结合而成的蜂毒肽-抗癌剂偶联物。

本发明的另一目的在于，提供通过连接蜂毒肽及抗癌剂来制备蜂毒肽-抗癌剂偶联物的方法。

技术方案

用于解决上述问题的本发明的一实施方式提供由蜂毒肽与抗癌剂结合而成的蜂毒肽-抗癌剂偶联物。

本发明的术语“毒肽(Melittin；MEL)”为构成蜂毒的主要成分的肽。本文中所使用的上述术语“蜂毒(bee venom；BV)”为在蜜蜂(Apismellifera)的腹部生成的酸性及碱性分泌物的混合物，呈无色的苦味液体形态，作为其主要成分为作为肽的蜂毒肽(melittin)、蜂毒明肽(apamin)及肥大细胞脱粒(mast cell degranulating；MCD)肽以及作为酶的磷脂酶A2(phospholipase A2；PLA2)等，此外还包含微量的多种成分。因此，本发明的蜂毒肽可以从蜜蜂(Apis mellifera)的蜂毒分离，但并不限定于此。